В связи с принятием осенью 1943 года на вооружение Красной Армии нового тяжелого танка ИС и снятием с производства КВ-1С, возникла необходимость создания тяжелой САУ уже на базе нового тяжелого танка. Постановление Государственного Комитета Обороны № 4043 сс от 4 сентября 1943 года предписывало Опытному заводу № 100 в Челябинске совместно с техническим управлением Главного бронетанкового управления Красной Армии до 1 ноября 1943 года спроектировать, изготовить и испытать артсамоходку ИСУ-152 на базе танка ИС.
Компоновка ИСУ-152 принципиальными новшествами не отличалась. Боевая рубка, изготовленная из катаных броневых листов, устанавливалась в передней части корпуса, объединяя в один объем отделения управления и боевое. Моторно-трансмиссионное отделение находилось в кормовой части корпуса. Носовая часть корпуса на установках первых выпусков изготавливалась литой, на машинах последних выпусков имела сварную конструкцию. Количество и размещение членов экипажа были такими же, как и у СУ -152. Если экипаж состоял из четырех человек, то обязанности заряжающего выполнял замковый. Для посадки экипажа в крыше рубки имелись два круглых люка в передней части и один прямоугольный в кормовой. Все люки закрывались двухстворчатыми крышками , в верхних створках которых были установлены приборы наблюдения МК-4. В лобовом листе рубки располагался смотровой лючок механика-водителя, закрывавшийся броневой пробкой со стеклоблоком и смотровой щелью.
52-мм гаубица-пушка МЛ-20С обр.1937/43 гг. монтировалась в литой рамке, игравшей роль верхнего станка орудия, и защищалась литой же броневой маской, заимствованной у СУ-152 . Качающаяся часть самоходной гаубицы-пушки имела незначительные отличия, по сравнению с полевой: были установлены откидной лоток для облегчения заряжания и дополнительная тяга к спусковому механизму, ручки маховиков подъемного и поворотного механизмов находились у наводчика слева по ходу машины, цапфы были вынесены вперед для естественного уравновешивания. Вертикальные углы наведения колебались в пределах от -30 до +200 , горизонтальные - в секторе 100. Высота линии огня составляла 1800 мм.
Для стрельбы прямой наводкой применялся телескопический прицел СТ-10 с полунезависимой линией прицеливания, для ведения огня с закрытых огневых позиций служила панорама Герца с удлинителем, объектив которой выходил из рубки через открытый левый верхний люк. При стрельбе в ночных условиях шкалы прицела и панорамы, а также прицельная и орудийная стрелки подсвечивались электрическими лампочками прибора «Луч 5». Дальность стрельбы прямой наводкой составляла 3800 м , наибольшая - 6200 м. Скорострельность - 2- 3 выстр./ мин. Орудие имело электрический и механический (ручной) спуски. Гашетка электроспуска находилась на ручке маховика подъемного механизма. На орудиях первых выпусков использовался механический (ручной) спуск. Подъемный и поворотный механизмы секторного типа, крепились на кронштейнах к левой щеке рамки.
Боекомплект состоял из 21 выстрела раздельного гильзового заряжания с бронебойно-трассирующими остроголовыми снарядами БР-540, осколочно-фугасными пушечными и стальными гаубичными гранатами ОФ-540 и ОФ-530, осколочными гаубичными гранатами из сталистого чугуна 0-530А. Бронебойно-трассирующие снаряды находились в нише боевой рубки с левой стороны в специальных рамках, осколочно-фугасные гранаты - там же, гильзы с боевыми зарядами в нише рубки в специальных рамках и в хомутиковой укладке. Часть гильз с боевыми зарядами размещал ась на днище под орудием. Начальная скорость бронебойного снаряда при массе 48,78 кг составляла 600 м/с, на дальности 1000 м он пробивал броню толщиной 123 мм.