Исследователи Института Солка вместе с исследователями из Университета Базеля в Швейцарии и Университетской больницы Базеля обнаружили белок под названием LHPP, который действует как молекулярный переключатель, чтобы отключить неконтролируемый рост клеток при раке печени. Супрессор опухоли, который может быть полезен в качестве биомаркера, чтобы помочь диагностировать и контролировать лечение рака печени, также может быть релевантным для других типов рака. Работа появилась в печати в журнале Nature 29 марта 2018 года и добавляет растущий объем знаний о клеточных процессах, которые способствуют или предупреждают рак.
«Я думаю, что мы обнаружили новый механизм контроля клеточных белков, который, когда он нарушен, может стать драйвером рака», - говорит Тони Хантер, профессор Американского онкологического общества Салка и автор новой статьи. «Это захватывающе, потому что это дает возможность новой терапии или новой диагностики рака, который в основном неизлечимый - рак печени - и, возможно, и другие».
Хантер известен тем, что в 1979 году он открыл молекулярный сигнальный процесс, называемый фосфорилированием тирозина. В этом процессе белки, называемые киназами, присоединяют химический фосфат - как липкую ноту - к тирозину аминокислоты в белках-мишенях. Но, когда дисфункциональное, фосфорилирование тирозина может также включать неконтролируемый рост клеток, который приводит к раку. Прорыв Хантера открыл дверь для разработки нового класса противораковых фармацевтических препаратов, называемых ингибиторами тирозинкиназы, включая жизненно важный лейкозный препарат Gleevec.
С тех пор лаборатория Хантера продолжает изучать процесс фосфорилирования не только с точки зрения добавления фосфатов (через киназы или «на переключатели»), но и для их удаления (через белки, называемые фосфатазами или «выключенными переключателями»). В 2015 году его команда разработала антитело для идентификации и изучения фосфатов, связанных с другой аминокислотой, называемой гистидином.
В новой работе международная команда во главе с профессором Майклом Холом из Biozentrum в Базельском университете изучила эти переключатели в мышиной модели наиболее распространенной формы первичного рака печени - гепатоцеллюлярной карциномы. Чтобы сравнить опухолевые клетки с нормальными клетками, команда проанализировала более 4000 белков в здоровой и больной ткани печени. К концу были выделены три белка: гистидинкиназы NME1 и NME2 были увеличены в опухолевых клетках, а подозреваемая гистидин-фосфатаза LHPP была недостаточной.
Поразительно, что ЛГПП присутствует в здоровой ткани и полностью отсутствует в опухолевой ткани », - говорит Сравант Хиндупур, лаборант из Университета Базеля и первый автор статьи. Это дало исследователям ключ к изучению фосфорилирования гистидина как потенциального рака Действительно, они обнаружили, что уровни белка, фосфорилированного в гистидине, были значительно выше в опухолевой ткани, чем в нормальной ткани печени.
NME1 и NME2 являются известными гистидинкиназами, а LHPP - гистидинфосфатазой. С дальнейшими экспериментами команда подтвердила, что не только LHPP является гистидинфосфатазой, но также является супрессором опухолей - по существу, «выключенным» переключателем для лечения рака. Повторное введение ЛГПП в печень модельных мышей, предназначенных для развития опухолей, предотвращало образование опухолей.
Когда ученые в дальнейшем исследовали образцы опухолей печени человека, они обнаружили сходную картину: уровни NME1 и 2 были высокими, а LHPP была низкой по сравнению с здоровой печеночной тканью. Кроме того, база данных о геноме рака, коллекция последовательностей РНК, полученных из разных раковых заболеваний человека, показала, что значительная часть рака печени человека имеет низкий уровень ЛГПП и что как тяжесть заболевания, так и продолжительность жизни коррелируют с уровнями ЛГПП.
«Параллели между фосфорилированием тирозина и фосфорилированием гистидина - это то, что действительно заинтересовало меня в проекте», - добавляет Хантер. «Я не знаю, можно ли это использовать как терапевтический проспект, но тот факт, что он может быть настолько болезненным, мотивирует меня»