Кейли Куоко (Суитинг) родилась 30 ноября 1985 года в небольшом городке Камарильо Южной Калифорнии. С 3 до 16 лет играла в теннис. Карьеру в кино начала в десятилетнем возрасте, снимаясь в эпизодических ролях как в фильмах, так и на телевидении.
Впервые Кейли Куоко предстала перед телекамерами в 8 месяцев — снялась в рекламе детских игрушек. В 6 лет её снова пригласили на съёмки. На этот раз Кейли появилась в рекламных сюжетах, посвящённых куклам Барби, а вскоре начала участвовать и в театральных постановках пьес «Энни» и «Скрипач на крыше».
В 2002 году ей предложили одну из главных ролей в комедийном сериале «8 простых правил для друга моей дочери-подростка». В 2005 году Кейли получила роль Билли в последнем сезоне «Зачарованных». Молодая актриса отлично себя проявила на фоне популярных кинозвёзд, ничуть не уступив им в мастерстве.
Самой заметной работой Куоко стала роль девушки-официантки Пенни в комедийном сериале «Теория Большого взрыва» 2007 года. В нём актриса продолжает сниматься и по сей день.
По мере роста рейтингов сериала, росли и гонорары актрисы, с 2010 года гонорар Кейли за съёмки в одном эпизоде достиг $200 тыс. С 2016 года занимает второе место в ежегодном рейтинге Forbes «Самые высокооплачиваемые актрисы телевидения»