В 1560 году неожиданно умер Франциск II. Молва утверждала, что короля в могилу свели протестанты, которые якобы влили в его ухо яд. На французский престол вступил его десятилетний брат Карл IX. По причине несовершенолетия наследника его регентом должен был стать Антуан де Бурбон. Власть в стране, однако принадлежала Екатерине Медичи, матери Карла. Ей на время удалось потушить религиозные споры и конфликты. Однако в городах Южной Франции и в портах на Атлантике власть перешла к протестантам, и вскоре страна была охвачена войной на религиозной почве. Поводом к её началу послужила в 1562 году резня протестантов в Васси Франсуа де Гизом. Армия под командованием Генриха Анжуйского разбила католиков в битве при Жарнаке в 1569 году. Подписанный в Сен-Жермен-ан-Ле мир гарантировал кальвинистам свободу вероисповедания еа территории всей Франции, за исключением Парижа.
В это время сильных позиций при королевском дворце достиг адмирал Гаспар де Колиньи. Под его влиянием находился сам король Карл IX. Адмирал де Колиньи, предводитель французских протестантов, мечтал о войне с католической Испанией, но боялся новой религиозной войны во Франции. Попыткой предотвратить очередной религиозный конфликт стал брак Маргариты, дочери Екатерины Медичи, с Генрихом де Бурбоном. Будущий король Франции приехал в Париж в окружении свиты из 800 дворян-гугенотов. 18 августа 1572 года Генрих обручился с Маргаритой.
В Париже с недоверием смотрели на приехавших в город гугенотов. Их присутствие беспокоило и королевский двор. Екатерина Медичи вместе с Генрихом Анжуйским хотела расправиться с адмиралом де Колиньи. С этой целью королева пошла на соглашение с Гизами, ненавидевших лидера французских протестантов. После совершенного покушения адмирал чудом остался жив, а наемного убийцу удалось схватить. Если бы покушение удалось, то вся ненависть протестантов обрушилась бы на Генриха Гиза. Екатерине Медичи было нанесено демонстративное поражение. Де Колиньи угрожал началом гражданской войны. Парижская толпа желала протестанской крови. Протестанты требовали мести.
Срочно был созван совет из самых близких людей королевы. Карл IX после первичного колебания подчинился уговорам матери и советников. " Тогда убивайте их всех, чтоб никто не остался, кто мог бы мне об этом напомнить. Убейте их всех, убейте их всех!" Таковы были слова короля.
На ночь с 23 по 24 августа 1572 года в аббатстве Сен-Жермен ударил колокол, ставший сигналом к началу резни. Адмирал де Колиньи быстро соорентировался в ситуации, но было поздно уже что-то делать. Он успел лишь отдать поручение домочадцам и прислуге бежать из дворца. В это время в дверь уже стучался де Гиз. Убийцы проломили ворота и затем расправились со всеми, кто не смог сбежать. Смертельно раненого Колиньи выбросили в окно к ногам Генриха де Гиза.
Началась бойня. Дома протестантов поедварительно пометили. Гугенотов искали на крышах, чердаках и в подвалах. Во время резни было убито порядко 10 тысяч человек в Париже и несколько тысяч за городом. Даже Карл IX, как пишут современники, возможно, сам стрелял из окон королевского дворца по своим поотестанским гостям.
Брак Маргариты Валуа и Генриха де Бурбона должен был примирить католиков и протестантов, но произошло все иначе. Вскоре умирает Карл IX, и на трон всходит его брат Генрих Анжуйский. Генриху постепенно удалось погасить локальные очаги Религиозных воин.