Внутренние часы выработались у живых организмов на Земле в результате эволюционного приспособления к периодической смене дня и ночи. На молекулярно-генетическом уровне суточные, или циркадные, изменения в обмене веществ, уровне гормонов, иммунных функциях, метаболизме лекарств, а также смена циклов отдыха и активности определяются изменением в работе генов (их экспрессии) и изменением количества продуцируемых ими белков.
У млекопитающих известно две петли, управляющие циркадными часами, каждая из которых состоит из последовательности влияющих друг на друга молекул и генов: одна управляет экспрессией генов из семейств Per (от слова «период») и Cry (от слова «криптохром»), вторая регулирует работу гена Bmal1. Ранее было показано, что на работу этих петель влияет компонент сигнальной системы клетки — гены семейства Ras, которые, во-первых, связаны с жизненным циклом клетки, то есть с переходом клетки из состояния роста к состоянию деления или специализации, а во-вторых, считаются онкогенами, то есть генами, мутации в которых приводят к неограниченному делению клетки, к возникновению раковой опухоли.
Иными словами, возникновение раковых опухолей связано с влиянием онкогена Ras на циркадные часы и последующим изменением в жизненном цикле клетки. Молекулярный механизм этого процесса и предстояло выяснить ученым.
Исследователи установили, что центральная роль в многоходовых схемах взаимодействия клеточного цикла и циркадных часов принадлежит генам Ink4a и Arf, которые являются важными элементами обоих систем, а нарушения их работы связаны с превращением клеток в раковые. «Выключение» этих генов на фоне избыточного содержания белка RAS приводило к укороченному циркадному периоду (через влияние на гены Per и Cry) и к усиленному делению клеток.
Ген Bmal1 также участвовал в этой схеме. Эти экспериментальные данные, полученные на мышиных эмбриональных фибробластах (неспециализированных клетках), в которые «подсаживался» светящийся фермент люцифераза для фиксирования периодических суточных колебаний, подтвердились и математической моделью, которая была построена по опубликованным данным о генах и белках, участвующих в работе циркадных часов и контролирующих жизненный цикл клетки.
Описанное учеными связующее звено между клеточным циклом и циркадными часами, а именно гены Ink4a и Arf, которые вместе с тем являются генами-супрессорами опухолей, обеспечивающими профилактику клеточной трансформации и препятствующими таким образом возникновению рака, подтвердило гипотезу ученых о том, что нормальная работа циркадных часов препятствует возникновению раковых опухолей.
Терапевтическое влияние на циркадные часы, а также согласование медикаментозного лечения с клеточными ритмами может повысить эффективность лечения онкологических заболеваний, что будет новым шагом в хронотерапии.
Исследование опубликовано в журнале PlOS Biology.
Циркадные ритмы исключительно важны для нормального функционирования организма. За открытие молекулярных механизмов, управляющих циркадными ритмами, американцы Майкл Янг, Джеффри Холл и Майкл Росбаш получили в 2017 году Нобелевскую премию
Читайте также:
Световое загрязнение планеты растет из года в год