Об этом пятнадцатого ноября сообщило издание Associated Press. У 44-летнего пациента обнаружили редкое расстройство метаболизма под названием синдром Хантера. Но как продвинулось лечение – и можно ли использовать технологии вроде CRISPR, чтобы помогать людям с генетическими болезнями?
Как работает лечение?
Синдром Хантера появляется из-за мутации в гене фермента, который нужен клеткам, чтобы расщеплять сахариды. Когда фермент «неправильный» или его нет вообще, сахариды накапливаются и становятся причиной задержек в развитии, проблем со внутренними органами, повреждением мозга или даже ранней смерти. У Брайана Мейдукса – синдром Хантера средней тяжести, но, тем не менее, он перенес более двух десятков операций из-за него.
Когда-нибудь ученые смогут редактировать геном и чинить мутировавшие гены, провоцирующие возникновения болезней вроде синдрома Хантера. Однако это не является целью эксперимента, который спонсирует биотех-компания Sangamo Therapeutics, расположенная в Ричмонде, Калифорния. Вместо этого, компания вставляет «модифицированную» копию гена из печени в ген, кодирующий альбумин, около его “промотера” (активатора).. Идея в том, чтобы превратить «прокачанные» клетки из печени в фабрику фермента, не вырабатывающегося при синдроме Хантера.
Подход компании известный как «тихая гавань» позволит избежать рисков традиционной генной терапии – новый ген, вставленный в случайное место в геноме, не сможет вдруг превратиться в раковый. А так как организму альбумин нужен в малых дозах, даже модификация крошечной группы клеток печени может оказаться достаточной, чтобы лечить заболевание.
Несмотря на то, что пациентам с синдромом Хантера делают еженедельные инъекции недостающего фермента, уровень сахара в их крови все равно падает в течении дня, говорит глава компании, Сэнди Макрай. Ученые надеются, что единоразовое редактирование генома – трехчасовая операция – «перепрограммирует» печень так, чтобы альбумин вырабатывался годами. Правда, есть нюанс: фермент, который дают пациентам с синдромом Хантера, не проходит гематоэнцефалический барьер. Это плотная сеть клеток, защищающая наш мозг от патогенов. Печеночные ферменты, «созданные» редактированием генома, тоже могут не пройти – следовательно, такой тип лечения может и не останавливать повреждения мозга, возникающие при синдроме Хантера.
Это первый человек, на котором применили технику редактирования генома?
Не совсем. В эксперименте Sangamo используют ДНК-ножницы - zink-fingers nucleases (нуклеазы «цинковых пальцев»). Как и более новая технология CRISPR, ножницы ZFN могут «узнать» определенный участок двойной спирали ДНК, который нужно срезать и заменить. В эксперименте, проведенном несколько лет назад в Sangamo, использовали ZFN, чтобы защитить пациентов от ВИЧ, модифицируя их кровяные клетки – они «ломали» ген ВИЧ – и вставляли клетки обратно в организм пациентов.
Однако это первый случай, в котором ZFN-ножницами модифицировали ДНК живых пациентов – так сказать, «в прямом эфире». Это гораздо сложнее, чем редактировать ДНК клеток в лаборатории. Во-первых, ученые должны точно вставить вирусную клетку, чтобы перенести ДНК с помощью ножниц и нового гена в клетки печени. Адено-ассоциированный вирус (не сохраняющийся в переносчике) широко используется в генной терапии и считается безопасным, но он может вызвать потенциально опасный иммунный отклик, который обычно «глушат» стероидами.
«Живое» редактирование генов несет и дополнительные риски. Как и в традиционной генной терапии, надрезав ZFN-ножницами не тот участок ДНК, можно превратить ген в раковый. Ученые принимают этот риск. Клетки печени с ДНК от ZFN будут работать и поставлять ферменты годами – даже если им не нужно будет «провожать» новый ген в его место в геноме.
Макрай уверен, что надрезы не в том месте будут появляться редко – и только в функционально неважных «растяжках» ДНК между генами. Вирусолог Мари-Луиз Хаммарскйольд, участница панели в Национальном институте здоровья одобрила избранную Sangamo стратегию, посчитав данные о безопасности убедительными. «У них достаточно хорошие доказательства, базирующиеся на экспериментах с животными и культурными клетками: риск «промаха» не настолько велик, чтобы не попробовать», - говорит ученая из Университета Вирджинии в Шарлотсвилле.
Ученые проверят эффект «промашек» с помощью биопсии печени некоторых пациентов: искать будут изменения в ДНК. Так говорит глава Sangamo Therapeutics. Но даже если проверки ничего не найдут, может оказаться, что раковая клетка прячется «в зародыше» где-то в печени пациента, говорит исследователь генной терапии Марк Кэй из Стэнфордского университета в Калифорнии.
Что дальше?
Sangamo тестирует геномное лечение методом «фабрики в печени» и для гемофилии Б и другого расстройства метаболизма, синдрома Гурлера. «Как только ты видишь, что это работает и что нет никаких ужасных побочных эффектов, можно пробовать лечить и другие заболевания. – говорит Хаммарскйольд. – Дело многообещающее. Не нужно каждый раз изобретать велосипед».