Рассеянный склероз начинается у людей в 20–40 лет и встречается довольно часто: 30–70 случаев на 100 000 человек. Он не имеет ничего общего ни с рассеянностью, ни со «старческим склерозом» – название означает, что склеротическое поражение (рубцы и бляшки соединительной ткани) рассеяно (распространено) по нервной системе. Это заболевание относится к аутоиммунным, потому что его причина – бунт некоторых иммунных клеток против родного организма. Однако обычно, борясь с рассеянным склерозом, мы можем убить и нормальные иммунные клетки, которые ни в чем не виноваты. Российские ученые из Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (ИБХ) РАН нашли два способа борьбы с рассеянным склерозом: целенаправленное убийство бунтовщиков и принуждение их к миру. Об этом ученые сообщили на II междисциплинарной конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания». Исследование было поддержано грантом РНФ.
Липосома, состоящая из липидов (желтая), заполненная фрагментами МВР (основной белок миелина, myelin basic protein) (голубые), увеличенная в миллион раз. Маленькие хвостики на жёлтой поверхности – остатки маннозы. Источник: Алексей Белогуров
Нервы-провода
«Нейроны не существуют в вакууме, все они имеют длинные отростки, аксоны, которые покрыты миелиновой оболочкой, – рассказывает соавтор исследования Алексей Белогуров из лаборатории биокатализа ИБХ РАН. – Этот миелиновый слой формируют клетки олигодендроциты, которые обеспечивают изоляцию для проведения нервного импульса, питание, защиту и так далее. К сожалению, основной белок миелина и является мишенью для иммунной системы. Она распознает его как чужеродный и начинает охотиться за ним».
Установив, что в развитии рассеянного склероза важную роль играют не только аутореактивные Т-клетки (как считалось ранее), но и В-клетки, ученые поняли, что В-клетки могут стать мишенью для лекарств. Они распознают на поверхности клетки кусочек чужеродного или вредного белка, если клетка выставила его «на проверку», и либо запоминают его в качестве признака «врага», либо вырабатывают антитела – белковые соединения для борьбы с инфекциями. Также В-клетки выделяют и другие вещества, чтобы поднять в организме тревогу, – так и начинается воспаление.
Проблема заключается в том, что есть огромное множество B-клеток, и мы вовсе не хотим убить их все, ведь подавляющее большинство таких клеток защищает нас от бактерий, вирусов и других паразитов. «В организме десять в десятой степени В-клеток, – поясняет Алексей Белогуров. – Если выстроить все одна к одной, они займут длину в более чем десять футбольных полей, разнообразие огромное. Каждый клонотип уникален, они несут свои рецепторы, определяющие специфичность». При этом доля «неправильных» среди них может быть намного меньше процента. Этого хватает для болезни, но, по словам биологов, попытки бороться со всеми B-клетками сразу (в том числе популярная терапия моноклональными антителами) напоминают ковровую бомбардировку, после которой иммунитет приходит в весьма плачевное состояние.
«Баскетбольный мяч» против рассеянного склероза
Чтобы этого избежать, ученые решили искать и использовать уникальные рецепторы на поверхности B-клеток, которые и делают их патогенными. Выбор пал на те, что распознают фрагменты нормального миелина как чужеродные. По таким рецепторам специальная молекула должна искать патогенные B-клетки, чтобы прикрепить к ним смертоносный токсин, не затронув нормальные B-клетки.
Следующее направление – превратить бунтующие В-клетки в мирные, сведя разрушительную болезнь к небольшой аллергии. Это можно сделать, если усилить образование других клеток иммунитета, Т-регуляторных, которые, как надсмотрщики, займутся подавлением иммунного ответа. Для этого фрагменты миелинового антигена вводили через слизистые носовые покровы животным с моделью заболевания, напоминающей рассеянный склероз. Было показано, что часть из них действует. Ученые выбрали три фрагмента, которые вставили в липосомы – сверхмалые частицы из липидов, составляющих мембрану клетки. 1% липидов был соединен с углеводом маннозой. Он очень помогает липосомам попадать в специализированные клетки, профессионально показывающие белки на своей поверхности. У этих клеток есть рецептор маннозы, обозначаемый CD206. Манноза связывается с ним, что очень помогает липосомам попасть внутрь.
«Это настоящие нанотехнологии: если увеличить человека до размера Земли, то наши липосомы будут с баскетбольный мяч, – говорит Алексей Белогуров. – Триллионы таких липосом подкожно вводятся в организм». Испытания показали, что тяжесть модельного заболевания у животных снижалась на 40%. Исследования перешли в первую фазу клинических испытаний на 20 пациентах. Их состояние стабилизировалось, и, что самое важное, у 15 из них количество бляшек в головном мозге перестало расти.
Удалось выяснить и механизм действия лекарства. Оказалось, что вводимые молекулы вызывали выброс межклеточного сигнального вещества интерлейкина-10, что снижало тяжесть заболевания. Затем происходила «перезагрузка» иммунной системы, благодаря которой образовывались Т-регуляторные клетки – те самые «надсмотрщики», подавляющие аутоиммунный ответ.
Текст: пресс-служба РНФ
Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.