Результаты исследования указывают на возможный синергетический эффект облучения и ингибиторов контрольных точек в терапии меланомы. Однако еще остались вопросы, ответы на которые пока не получены, например, вопрос о последовательности лечения.
По мнению профессора Жана Жака Гроба из университета Экс-Марселя, Марсель, которое он высказал во время 7-й конференции European Post-Chicago Melanoma/ Skin Cancer Meeting, проходившей в Мюнхене, объяснить, каким станет будущее лучевой терапии (ЛТ) при лечении меланомы, непросто. В настоящее время ЛT используется непосредственно для спасения жизни пациента, например, при наличии метастазов в головной мозг. Кроме того, симптоматическая ЛT применяется для поддержания качества жизни пациентов. По словам Гроба, классическое адъювантное применение ЛТ в значительной степени ушло на второй план.
За последние годы технологии ЛТ были некоторым образом усовершенствованы. К таким положительным изменениям относятся, помимо всего прочего, графическая ЛТ ("image guided radiotherapy") и стереотаксическая лучевая терапия. Возможной отправной точкой для возможных дальнейших разработок Гроб назвал «абскопальный эффект», который наблюдался в различных опухолевых единицах, а также в меланоме. Этот эффект описывает уменьшение опухолевой массы - как правило, метастазов, который возникает при ЛT отдаленных частей опухоли. Предполагается, что этот процесс основан на системной иммунологической реакции, точный механизм действия которой неизвестен.
«Вопрос состоит в том, возможно ли трансформировать этот редкий эффект в ЛT следующего поколения, используя синергию с целенаправленной терапией или иммунотерапией?», - размышляет Гроб.
Использование синергетического эффекта
ЛТ прямо и косвенно воздействует на опухоль, поскольку она вызывает гибель иммуногенных опухолевых клеток. При этом происходит высвобождение факторов, которые стимулируют созревание антигенпредставляющих клеток (APC) или поглощение антигена APC. Однако в дополнение к желаемым эффектам она также оказывает благоприятное воздействие на рост опухоли, такое как, например, усиление экспрессии PD-L1 («первый лиганд программируемой смерти клеток») или повышение параметров TGF-β, которое приводит к повышению числа регуляторных Т-клеток.
Различные доклинические исследования указывают на синергический эффект комбинации ингибиторов контрольных точек и ЛT. Таким образом, комбинация ингибитора PD-L1 при помощи высодозированной ЛT усиливала иммунный ответ в модели аллотрансплантата с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
Открытые вопросы
Тем не менее, Гроб заявил в Мюнхене о том, что, несмотря на многообещающие результаты доклинических исследований, еще предстоит решить многочисленные вопросы.
К ним, наряду с вопросом о переносимости у человека, относится например, вопрос о том, каким образом общую дозу следует фракционировать до меньших индивидуальных доз. Кроме того, все еще неясными остаются доза и объем облучения (размеры области облучения), а также временная последовательность методов терапии.
Гроб процитировал результаты исследований, согласно которым при наличии ингибиторов CTLA-4 (антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами) было бы эффективнее начать, а затем продолжить одновременное проведение иммунотерапии и стереотаксической ЛT. В сочетании с ингибитором PD-L1 было бы лучше начать иммунотерапию незадолго до фракционированной ЛT и продолжить ее после ЛT.
Клиническое применение
В настоящее время в рамках многочисленных клинических исследованиях рассматривается комбинация иммунотерапии и ЛT.
Недавно был опубликован анализ исследования KEYNOTE-001, в котором рассматривалась эффективность ингибитора контрольных точек вместе с ЛT. При этом у пациентов, которым дополнительно проводилась ЛТ, было обнаружено значительное преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Предварительное проведение ЛТ было самым важным прогнозирующим фактором для выживаемости.
Тем не менее, Гроб отметил, что часто неясно, основаны ли эффекты на сочетании с ЛТ или только на иммунотерапии. «У иммунотерапии есть много партнеров, и ЛT - не самый простой из них. Поэтому я бы с большой осторожностью заявлял о том, что мы могли бы таким образом создать ЛТ следующего поколения», - сказал Гроб.