Более 50 лет назад эпидемия серьезных врожденных дефектов, вызванная пренатальным воздействием талидомида, разрушила преобладающее мнение о том, что плацента служила препятствием для разрушающих воздействий и приводила к признанию того, что воздействие во время беременности может нанести вред развивающемуся плоду. С того времени, гарантируя, что беременная женщина имеет доступ к потенциально спасающим жизнь средствам защиты при сохранении ее плода, стала тонким балансирующим действием, которое требует тщательной оценки рисков и преимуществ как для матери, так и для ее плода.
Недавние результаты Zash et al. опубликованные в Журнале, вновь подчеркнули необходимость тщательного взвешивания как рисков, так и преимуществ при разработке рекомендаций по лечению беременных женщин. В мае этого года Всемирная организация здравоохранения, Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и другие организации опубликовали заявления о сигнале безопасности, который предположил возможную связь между periconceptional использованием антиретровирусных препаратов долутегравира и дефектов нервной трубки. Большинство клинических исследований долутегравира исключали беременных женщин, и лечение долутегравиром прекращалось у женщин, которые случайно не забеременели во время испытаний, поэтому было мало данных о безопасности при его использовании во время беременности. Первоначальный анализ данных обсервационного исследования в Ботсване не выявил случаев серьезных врожденных дефектов среди 280 беременностей у женщин с экспозицией долутегравира в первом триместре 1, но в обновленном промежуточном анализе выявлены дефекты нервной трубки в 4 случаях (приблизительно 0,9% беременностей), в которых применялось пероксицепционное долутегравир, по сравнению с 0,1% беременностей с использованием других антиретровирусных препаратов.
Хотя этот сигнал требует дальнейшей экспресс-оценки, необходимо проявлять осторожность до того, как будут сделаны долгосрочные изменения в рекомендациях с учетом небольшого числа и неоднородности выявленных дефектов нервной трубки и потенциальных последствий для ухода за репродуктивным возрастом и беременных женщин. Предыдущие опыты с сигналами безопасности, которые привели к изменениям в рекомендациях, некоторые из которых впоследствии не подтвердились, утверждают о важности систематического подхода. Например, были высказаны опасения по поводу ламотриджина, лекарственного средства, используемого для лечения приступов и других неврологических расстройств, когда реестр беременности предполагает шестикратное увеличение риска расщепления губы или расщелины неба среди младенцев, рожденных от матерей, использующих лекарство. Эти результаты привели к предупреждению FDA для специалистов здравоохранения, отметив необходимость в дополнительной информации. Дополнительные данные не подтвердили эту ссылку, и на самом деле ламотриджин теперь имеет лучший профиль безопасности, чем другие противосудорожные средства.
Аналогичным образом, ранний сигнал, основанный на исследованиях на животных и в сообщениях о случаях заболевания, предположил, что эфавиренц ВИЧ-инфекции может быть связан с повышенным риском дефектов нервной трубки. Этот исходный сигнал привел к рекомендациям FDA и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), чтобы избежать воздействия эфавиренца в первом триместре. Последующие исследования не подтвердили этот вывод 2, и эфавиренц теперь считается альтернативой долутегравиру. Эти примеры подчеркивают важность сбалансированного реагирования на предварительные сигналы.
Хотя существуют другие варианты лечения ВИЧ, решения о лечении ВИЧ-инфицированных беременных женщин сложны, особенно с учетом необходимости предотвращения перинатальной передачи и лечения материнского заболевания. Хотя потенциальный риск тератогенности имеет решающее значение для этих решений, необходимо учитывать другие факторы и подчеркивать необходимость вариантов лечения; такие факторы включают в себя степень и сроки подавления вируса, риск перинатальной передачи, вероятность развития резистентности, наличие побочных эффектов, которые могут повлиять на соблюдение режима лечения, и другие барьеры для ухода, такие как стоимость.Из-за высокой частоты нежелательных беременностей во многих ситуациях опасения по поводу безопасности препарата во время ранней беременности могут иметь последствия для доступа для всех женщин репродуктивного возраста. Хотя благие намерения, возникающие в результате ограничения могут вызывать серьезные проблемы справедливости ухода за женщинами, если наркотик, вызывающий озабоченность, превосходит альтернативы. Для того чтобы женщины имели доступ к потенциально спасающим жизнь средствам, перед принятием решений относительно лечения необходимо провести всестороннюю оценку потенциальных рисков и выгод для беременных женщин и их плодов, а также рассмотреть гораздо большее число женщин репродуктивного возраста, даже если данные по рискам плода неадекватны. Пациенты должны быть проинформированы о рисках и преимуществах и должны иметь голос в принятии окончательных решений о лечении.
К сожалению, распространены ситуации, в которых недостаточно информации, на которой основываются решения о лечении беременных женщин. Поскольку клинические испытания, изучающие эффективность и безопасность лечения, почти всегда исключают беременных женщин, имеются скудные данные, чтобы сообщить о вариантах лечения многих распространенных состояний, влияющих на репродуктивный возраст и беременных женщин, таких как депрессия и астма. Обзор препаратов, одобренных FDA в период с 2000 по 2010 год, показал, что тератогенный риск в человеческой беременности был «неопределен» для более 97% этих лекарств.3
Эта нехватка данных привела к дилеммам общественного здравоохранения. Например, до пандемии гриппа H1N1 2009 года была доступна ограниченная информация об использовании противогриппозных препаратов у беременных женщин. Данные о человеческом использовании были доступны только для 61 женщины, которая была подвергнута озельтамивиру во время беременности.4 Однако после взвешивания рисков и преимуществ, включая имеющиеся данные о заболеваемости и смертности среди беременных женщин во время предыдущих пандемий и сезонного гриппа и при использовании лекарств от гриппа во время беременности Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендовали раннее лечение осельтамивиром для беременных женщин. Данные из пандемии H1N1 2009 года подтвердили эти рекомендации: беременные женщины с гриппом H1N1 2009 года, которые лечились поздно (более чем через 4 дня после начала симптомов), были в 50 раз более вероятными и в 7 раз чаще принимались в отделение интенсивной терапии, женщин, которые лечились менее чем через 2 дня после начала симптомов5. Хотя количество подвергшихся беременностей с данными об исходах остается низким, никаких рисков для плода, связанных с использованием озельтамивира во время беременности, не выявлено.
Необходимо срочное наблюдение, чтобы быстро собирать и оценивать дополнительные данные о долутегравире в первом триместре для выяснения потенциальных рисков, особенно учитывая, что этот сигнал уже привел к изменениям в рекомендациях по лечению ВИЧ-инфицированных беременных женщин и женщин репродуктивного возраста , Включение беременных женщин в клинические испытания и создание постмаркетингового надзора за беременностью может расширить базу фактических данных для руководства более информированными клиническими и общественными решениями, а не только для долутегравира, но и для всех лекарств. Решения о лечении во время беременности будут по-прежнему оставаться балансирующим актом, который должен быть информирован о доступных данных и экспертных данных. Однако изменение дефолта от исключения беременных женщин для тщательного рассмотрения преимуществ и рисков может гарантировать, что беременные женщины и их плоды получат необходимую им помощь.