Таргетинг на пути к митохондриям может уменьшить инвазивность рака
Непокрытые детали молекулярного пути в раковых клетках могут привести к улучшению лечения.
Ориентация на путь, который контролирует движение митохондрий, силовых структур всех клеток, может уменьшить инвазивность рака и устойчивость к лучевой терапии.
Команда ученых Университета Хоккайдо изучила молекулы, участвующие в митохондриальных движениях в высокоинвазивных клетках рака молочной железы. Они определили путь, который в конечном итоге приводит к дисперсии этих энергогенерирующих органелл в сторону периферии клеток, увеличивая инвазию рака.
Когда этот путь был заблокирован, митохондрии агрегировали в центре клетки, где они начали перепроизводствовать и протекать реакционноспособные кислородные (ROS) - нестабильные кислородсодержащие молекулы. Известно, что ROS усиливает инвазию рака, но в избыточных количествах это может привести к гибели раковых клеток.
Известно, что митохондрии перемещаются внутри клеточной цитоплазмы при перемещении различных типов клеток. Например, они собираются в хвосте белых кровяных клеток, движущихся к иностранному захватчику и на переднем крае инвазивных раковых клеток. Известно также, что адгезионный белок на поверхности клетки, называемый интегрин, способствует инвазивности рака. Однако механизмы, лежащие за этими движениями, до сих пор не полностью поняты.
Некоторые методы лечения, включая ионизирующее излучение, увеличивают производство ROS в раковых клетках, способствуя их противораковым эффектам. Но некоторые раковые клетки развивают толерантность к ROS, которая позволяет им обрабатывать больше из них. Исследователи хотели исследовать митохондриальные движения в раковых клетках, а также связь между этими движениями, интегрин и ROS, все из которых участвуют в раковой инвазии.
В исследовании, опубликованном в Nature Communications, команда маркировала различные молекулы внутри инвазивных клеток рака молочной железы с флуоресцентными соединениями, чтобы следить за митохондриальными движениями и производством ROS. Затем они заблокировали ключевые молекулы, которые вовлечены в инвазивность.
Они обнаружили, что молекулярный путь, который облегчает рециркуляцию интегрина в клетке, называемый Arf6-AMP1-PRKD2, также облегчает локализацию митохондрий. Накопление интегралина приводит к образованию адгезионного комплекса на клеточной мембране, что в конечном итоге вызывает распространение митохондрий на периферию клеток. Нарушение этого пути привело к агрегации митохондрий вблизи центра клеток, что уменьшило инвазивность онкологических клеток. В ходе эксперимента команда также непосредственно модифицировала распределение митохондрий, обнаружив, что агрегация митохондрий сама по себе приводит к выработке чрезмерной ROS, что приводит к гибели раковых клеток.
Эти данные свидетельствуют о том, что путь, способствующий распространению митохондрий, делает раковые клетки более устойчивыми к методам лечения, которые пытаются убить клетку, увеличивая производство активных форм кислорода.
По мнению исследователей, их результаты показывают «новую молекулярную связь между клеточными движениями и динамикой митохондрий, которая, как представляется, имеет решающее значение как для инвазивной активности, так и для толерантности к реактивным кислородным видам высокоинвазивных видов рака. Наши результаты также могут привести к новым стратегиям улучшить эффективность реакционноспособных видов, опосредуемых кислородными раковыми опухолями, таких как ионизирующая радиация ».
Это исследование было проведено Хисатакой Сабе, Ясухито Онодера, членами Глобальной станции квантовой медицинской науки и техники (GSQ) Университета Хоккайдо в Глобальном институте совместных исследований и образования (GI-CoRE) под руководством Хироки Ширато и других коллег.