В начале июля 1942 года группа адмирала Кинкейда вошла в экспедиционные силы флота США (80 кораблей) , которые под командованием вице-адмирала Джека Флетчера должны были в рамках операции «Сторожевая башня» («Watch-tower») атаковать Соломоновы острова. 7 августа группа Флетчера подошла к Гуадалканалу и обеспечила прикрытие морской пехоте, высадившейся на острове. После двух месяцев сражений у Гуадалканала адмирал Кинкейд сменил Флетчера на посту командующего соединением.
В предверии новой атаки японцев, 20 октября 1942 года Хелси приказал Кинкейду войти с двумя авианосными соединениями, одно из которых возглавлял «Хорнет», а другое – «Энтерпрайз», в район северо-восточнее Гуадалканала. Через три дня японская авианосная группа адмирала Кондо выдвинулась к острову, чтобы поддержать штурм аэродрома. Пехота трижды сообщала Кондо, что он может послать самолеты на якобы занятый аэродром, но потом каждый раз командование на Гуадалканале опровергало свои же сообщения. Наконец, Ямомото приказал группе Кондо, запасы топлива у которого были на исходе, отходить на север. Так японские авианосцы направились прямо на Кинкейда.
Рано утром 26 октября самолет-разведчик «Каталина» обнаружил соединение Кондо. Через час авианосцы Киндейда, находившиеся у острова Санта-Крус, получили приказ атаковать противника. Группа бомбардировщиков взмыла с «Энтерпрайза», и вскоре японский авианосец «Дзуйхо» заволокло облако дыма: его летная палуба в двух местах была разрушена 225-кг авиабомбами. Однако дальше события стали развиваться не столь удачно.
Адмирал Кинкейд, который до операции «Сторожевая башня» имел дело только с крейсерами и линкорам, не имел опыта руководства боевыми действиями авианосцев. Поэтому, он не смог вовремя поднять истребители, которые оторвались от палуб только тогда, когда в небе над американскими кораблями появились японские самолеты. Главный удар японцы направили на «Хорнет», находившийся в 10 милях от «Энтерпрайза», на котором расположился штаб Кинкейда.
Истребители «Хорнета» не успели набрать нужную высоту, и японские самолеты атаковали судно, защищенное только зенитными пушками. Стрекот зениток слился с ревом пикирующих бомбардировщиков. Спустя несколько минут пять бомб пробили палубу и разорвались в трюме авианосца. Две торпеды, сдетонировавшие в носовой части корабля, повредили электрические кабели и разрушили главную водяную магистраль, что привело к затоплению котельных. Накренившись, «Хорнет» начал медленно погружаться в воду. Но, в это время, поднявшиеся с авианосца за полчаса до налета бомбардировщики пробились через сильное прикрытие японских истребителей и нанесли тяжелые повреждения крейсеру «Тикума» и авианосцу « Секаку».
Через час японцы обнаружили «Энтерпрайз» и немедленно атаковали флагман адмирала Кинкейда. Но, сильное зенитное прикрытие затрудняло атаку, и в палубу авианосца попали только три средние бомбы, которые нанесли незначительные повреждения. Тем не менее, Томас Кинкейд стал отводить свое соединение на юго-восток. Во второй половине дня оставленный без воздушного прикрытия «Хорнет» был еще раз атакован авиацией и подводными лодками противника. С большим трудом потушенный пожар возобновился, а крен корабля опасно увеличился. В этих условиях Кинкейд приказал затопить «Хорнет». Два эсминца расстреляли весь свой боезапас, но авианосец остался на плаву. Когда с наступлением темноты эсминцы отошли, корабли Кондо приблизились к пылающим останкам «Хорнета». После неудачной попытки взять авианосец на буксир, японцы выпустили по нему пять торпед «Лонг лэнс», и корабль отправился на дно.
Несмотря на эту потерю, с тактической точки зрения с битве у острова Санта-Крус победу одержал Кинкейд. Он смог уничтожить 100 самолетов противника, потеряв 74 своих. Если американская промышленность могла без проблем восполнить эти утраты, до для Японии это было очень серьезным ударом.