Место действия – вымышленный город Лос-Сантос. Помимо города, в игре есть округ Блейн, который представляет собой сельскую местность с горами, лесами и пляжем, а также вымышленный штат под названием Северный Янктон, куда можно попасть лишь в нескольких миссиях. Разработчики уделили особое внимание миссиям. Геймер может выполнять задания каждым из протагонистов в любом порядке. Все герои преследуют свои цели, переплетающиеся друг с другом. Действие игры начинается в 2004 году с ограбления банка, в котором участвуют Майкл, Тревор и Брэд. Благополучно уйти с награбленным троим друзьям мешает агент ФБР, который ранит Брэда и Майкла. Тревор сбегает. Позже выясняется, что Майкл работал на Бюро, а его смерть была инсценировкой. Затем действие переносится в 2013 год. Майкл живет семейной жизнью и знакомится с Франклином. Парни начинают сотрудничать. Позже Франклин спасает сына Майкла. В конце игры герои грабят хранилище и уносят из него золото на сумму 200 миллионов долларов. Франклин получ