Изначально планировалось проектировать самолет с двухпалубным фюзеляжем, на верхней должны были разместиться 200 человек, а нижний отсек отводился под багажное отделение. По расчётам диаметр фюзеляжа должен был составлять более 6 метров, что в середине 20 века было невозможно из-за технологических ограничений. В итоге остановились на двухпалубной конструкции фюзеляжа диаметром 4 метра 20 см, что позволило разместить на верхней палубе три пассажирских отсека на 170 пассажиров, в том числе отсек с четырьмя купе, где расположились 12 спальных мест, при необходимости в этом отсеке можно было разместить 24 дневных места. Нижнюю палубу пришлось поделить между багажным отсеком и кухней.
Вместе с фюзеляжем конструкторам ОКБ Туполева пришлось поработать и над изменения в кабине экипажа, так же были изменены конструкции переднего шасси и закрылок.
После первого полета в ноябре 57 года еще долгих три года велись полевые испытания винтокрылой машины, в ходе которых удалось устранить достаточное количество недочетов и дефектов. И в апреле 1961 года самый большой авиалайнер в мире совершил свой первый пассажирский рейс от Москвы до Хабаровска. Только за один год эксплуатации с 1961 по 62 год было установлено 32 авиационных рекорда национального и мирового масштаба.
За 10 лет эксплуатации ТУ-144 зарекомендовал себе репутацию самого надежного самолета. За все время было потеряны только две машины и оба случая были связаны с человеческим фактором и произошли на земле.
Первый случай был связан с ошибкой обслуживающего персонала в аэропорту, результате которой произошло самопроизвольное складывание носового шасси и самолет упал на землю.
Вторая катастрофа случилась зимой 1967 года, когда из-за плохой видимости и ошибки диспетчера, авиалайнер зацепил шасси за сугроб на взлётной полосе в результате падения погиб 21 человек, из них 13 членов экипажа.