Да, немного провокационное название, но отражающее суть происходящего сегодня в науке.
Нас всех интересуют причины аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Наука исследует и все больше сходится на гипотезе микробиома кишечника, повышении проницаемости кишечного эпителия и в связи с этим- сошедшей с ума иммунной системой для некоторых таких болезней. Но тут существует определенный недостаток знаний, чтобы что то утверждать наверняка.
Далее все о науке, рекомендация одна на широкие массы- менять рацион в сторону увеличения доли овощей/фруктов/клетчатки. Других рекомендаций покамест нет.
- В данном случае речь пойдет о ревматоидном артрите и спондилоартрите. И тот и другой плотно ассоциированы с дисбиозом в исследованиях, для ревматоидного даже есть маркер бактериальный (P copri, PMID: 30760471), который был реплицирован в разных исследованиях. Тем не менее выделить какой то определенный паттерн, что объединил бы всех пациентов пока не получилось, а потому обсуждать конкретно каких бактерий кому не хватает,- нецелесообразно.
А вот механизмы, которые могут нарушаться в процессе и приводить к артриту, вполне можно обсудить.
Ось кишечник-суставы имеет место быть. И ревматоидный артрит и спондилоартрит были обсуждены в этом ключе в этих двух добротных ревью PMID: 32661321 и PMID: 33674813.
Причина РА?
Не секрет, что РА это болезнь с генетическим компонентом предрасположенности (HLA-DRB1 аллели плюс около 100 других локусов) + факторы среды, которые запускают болезнь. Сначала так называемый пре-РА период, который может длиться годами, он безсимптомный, но аутоиммунные процессы уже запущены, (аутоантитела уже циркулируют) и далее следует клиническая фаза, когда пациент понимает, что у него начало болеть и как раньше уже вряд ли будет.
Собственно почему начинается пре-РА период и хочется поговорить более подробно.
Пре-РА период
Многие исследовательские группы задавались этим вопросом. И первая и ведущая теория генеза РА это теория слизистых. Правда началось все не с кишечника, а с респираторного эпителия, а точнее с легких. В мокроте у лиц с высоким риском РА и каким то типом воспаления в легочной ткани, обнаружили аутоантитела, характерные для ревматоидного артрита, ACPA и RF, (РА при этом не было клинически). Люди группы риска РА имеют повышенную распространенность воспалительных нарушений в дыхательных путях, примерно в 2 раза в сравнении со здоровыми. Также в мокроте людей групп риска зафиксировано повышенное содержание цитруллинированных белков, а еще нейтрофилы у этой группы лиц активно выбрасывают сети (NETs) в респираторном эпителии, и они тоже полны цитруллинированных белков. При всем при этом симптоматики поражения суставов у таких людей все еще нет. В дополнение к исследованиям легких, системные IgA аутоантитела присутствуют в доклиническом периоде РА, а они как известно (особенно тем, кто смотрел мой вебинар про иммунную систему и микробиоту) являются важнейшим компонентом иммунной системы слизистых и играют большую регуляторную роль в сохранности и герметичности слизистого слоя.
3 эндотипа
В итоге исследователи склоняются к выделению 3 эндотипов РА по месту начала изначального воспаления. Это легочный эндотип, кишечный и орально-пародонтальный эндотип.
ВО всех трех местах рассматривается слизистая и дисрегуляция проницаемости, проникновение бактерий и их факторов патогенности (ЛПС и др) через эпителиальные клетки в толщу слизистой, контакт с иммунной системой, ее активация, запуск различных механизмов врожденной иммунной защиты, типа нейтрофилов и NETs, а также адаптивные механизмы, синтез аутоантител, распространение бактериальных продуктов через кровоток, иммунное поражение суставов. Эти антитела и Т лимфоциты, что были активированы в ответ на проникновение в слизистую бактерий их продуктов, – кросс-реактивны. То есть помимо бактерии, они еще распознают наши собственные молекулы, в частности проникают в синовий и далее по накатанной.
Но как именно и почему именно в суставы, это еще предстоит выяснить. На данный момент мы видим, что обе локации связаны друг с другом. Но как именно меканистически, где именно та точка, что переключит всю систему в здоровое состояние- пока не наисследовали.
Точек этих может быть несколько, в зависимости от преобладающего механизма. Это может быть и
- сама проницаемость, как первичный стимул (то есть тут далее нужно мерить проницаемость, стандартизировать величины, исследовать как ее снизить фармакологически и диетически и как это все скажется на РА, когда он УЖЕ клинически есть и когда его еще нет),
- либо же это выработка кроссреактивных антител в связи с появлением определенных бактерий в микробиоте кишечника/легких/ротовой полости, и дальнейшие реакции против тканей суставов. Кстати этот механизм имеет больше всего доказательств и даже есть 3 бактерии на примете, и достаточно неслабые связи с РА у этих бактерий. Антитела к цитруллинированным белкам, характерные для ревматоидного артрита, являются полиреактивными, то есть способны связываться с множеством различных антигенов, а не только с одним, что повышает вероятность развития B- и Т-клеточных ответов, которые перекрестно реагируют с собственными тканями.
- Также есть, по-видимому, вклад интраэпителиальных лимфоцитов слизистой кишечника, которые под маской Th17 типа, способны доплыть до суставов и добавить воспалительных молекул. Это было показано на моделях спондилоартритов.
- Также играет роль активация иммунной системы слизистых и ее дисрегуляция в виду контакта с теми патогенами и их составными частями, с которыми она контактировать не привыкла. Они нарушают ее настройки толерантности и активируют воспалительные малоуправляемые программы.
В любом случае в основу ложится повышение проницаемости слизистой оболочки. Да, это поломки/снижение количества плотных соединений, это и проникновение бактерий через эпителиальные клетки в толщу слизистой. Бактерия – большая по сравнению с пространствами межклеточными, даже при снижении плотных соединений, бактерия не пройдет по размеру. Они проходят трансцеллюлярно, через клетку. А значит, должны добраться до клетки, пройти все защитные механизмы слизистой, включая мукус. А значит механизмы были нарушены, и слой мукуса тоже был не герметичным, а значит вероятнее всего на вершине всего – дисбиоз, повышение мукус-деградирующих бактерий, снижение разнообразия и прочие выкрутасы.
- Есть интересное косвенное доказательство связи кишечник-сустав – это назначение ведолизумаба (PMID: 30204909) , антитело, направленное против интегрина α4β7, который удерживает лимфоциты в слизистой кишечника. Если этого интегрина нет, то клетки не будут удерживаться в кишечнике. Так вот назначение этого антитела, что выключает этот интегрин – может привести к проявлениям de novo артрита у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, которые ранее не проявляли симптомов артрита. Лимфоциты не возвращаются в кишечник, в место своей дислокации, и орудуют системно. У некоторых предрасположенных людей в риске это может вызвать именно суставные проявления. Тоже самое происходит в мышиных моделях аутоиммунного артрита– обострение, если лишать возможности Лимфоциты (Th17, Tfh) вернуться в кишечник. Причем в кишечник Th17 есть 2 типов, птаогенные и толерантные/регуляторные. Но это тема отдельная.
Все это требует исследований, которые идут в настоящий момент. Но ревматоидный артрит близок к фазе "мы умеем предсказывать пациентов в стадии пре-РА и лечить их превентивно/профилактировать. Уже есть исследования, где их пробуют лечить (с РА и ACPA + артралгия), пока с очень скромным результатом.
Что пробовали, чтобы отсрочить появление РА?
Ритуксимаб 1000мг (не работает), Аторвастатин (не работает), 120 мг ГКС в/м единоразово и далее год метотрексат (не работает), абатасепт (скромно работает) (PMID: 39513748).
Как вы видите, ни одно из этих лечений не направлено на слизистые/микробиоту/ конкретные иммунные механизмы слизистых. Тут встает вопрос диагностики. Нарушение кишечной проницаемости требует ее измерения. а как вы помните, у нас нет полностью непререкаемых методов ее измерения, писала об этом вот тут. Ну и на данный момент самое безопасное- это исследование смены образа жизни у таких пациентов, смена рациона питания, профилактика в ротовой полости, профилактика легочных воспалений разного толка. Такие исследования крайне сложны в исполнении и дороги, чтобы иметь нужную длительность и мощность. Тем не менее проводить из придется рано или поздно.
Комментарии открыты в телеграме @immunobee1
Тема инетерсная, писать можно бесконечно. А кто мало что понял– добро пожаловать на мою лекцию по основам механизмов, что происходят в слизистой кишечника и как иммунная система зависит от микробиоты и еды, что мы потребляем. https://docmaschool.ru/immuno1