Выявление полиморфизмов NS3/NS5A/NS5B геномных регионов вируса гепатита С, ассоциированных с возможной резистентностью к терапии препаратами прямого противовирусного действия (для пациентов с генотипом вируса 3).
Вирусный гепатит C (ВГС) – инфекционное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим вирусом, склонное к длительному хроническому течению с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В терапии этого заболевания за последние годы достигнуты прорывные успехи – она стала эффективнее, проще, с меньшим числом побочных эффектов.
Терапией выбора при ВГС являются препараты прямого противовирусного действия (ПППД), воздействующие непосредственно на ферменты вируса, способные приводить к его полной элиминации. ПППД делятся на 3 основных класса – ингибиторы протеазы региона NS3/4A (участвует в посттрансляционной модификации вируса), ингибиторы белка NS5A (компонент репликационного комплекса вируса) и ингибиторы фермента NS5B (РНК-полимераза вируса). Действие таких лекарственных средств приводит к остановке деления вируса и препятствует заражению новых клеток. Однако, несмотря на высокую эффективность этих препаратов, примерно у 5% больных лечение с применением ПППД оказывается неэффективным. Установлена важная роль в этом ассоциированных с лекарственной резистентностью мутаций вируса.
При применении таргетированных препаратов важно понимать механизм появления таких мутаций. Одной из важных характеристик вируса гепатита С является высокая скорость репликации в сочетании с интенсивной генетической изменчивостью и коротким полупериодом жизни вириона. «Ошибки» транскрипции возможны при каждом цикле репликации вируса. Они приводят к изменениям структуры вирусных белков, что может по-разному влиять на их свойства. В том числе, возможны случайные аминокислотные замены в структуре белков NS3, NS5A, NS5B, при которых они сохранят свои функции, но не будут столь же эффективно ингибироваться соответствующим ПППД. Все возможные вариации вируса с единичными заменами могут появляться многократно за 1 сутки, при исследовании резистентности рекомендуется регистрировать клинически значимые мутации, представленные в >15% популяции. Вероятность обнаружения таких мутаций выше у пациентов с ранее неуспешной терапией, чем у тех, кто еще не получал терапии – доля резистентных вариантов в вирусной популяции возрастает по принципам естественного отбора на фоне проводимой терапии, особенно при субоптимальных дозах.
Наиболее часты мутации в регионе NS5A при генотипах вируса 1а и 3. Степень резистентности к препарату может варьировать в зависимости от позиции полиморфизма. Клиническое значение выявленной мутации резистентности соотносится с определенным классом ПППД, иногда - конкретным препаратом, а также генотипом вируса, клиническими характеристиками пациента (по факту предыдущего лечения, наличию цирроза) и планируемым режимом комбинированной терапии.
Для клинической интерпретации полученных результатов следует ориентироваться на текущие рекомендации экспертных сообществ по лечению ВГС и информацию о значимых мутациях в рекомендациях по применению соответствующего препарата. Резистентность к одному препарату может компенсироваться активностью другого при использовании лечения комбинациями ПППД разных классов или увеличением длительности лечения. В условиях свободного доступа к разным режимам терапии, позволяющим оптимизировать лечение для лиц групп повышенного риска лекарственной резистентности, проводить исследования связанных мутаций вируса обычно не требуется. Однако, в условиях ограниченной доступности препаратов такие исследования могут быть полезны для выбора тактики терапии (EASL 2016, 2018).