Апамея когда-то была одним из важнейших городов Северной Сирии, даже после смерти Александра Великого в 323 г. до н.э. в Вавилоне и последующего распада огромной империи Александра . Генерал Селевк I Никатор, который был одним из генералов Александра, взял под свой контроль северную Сирию и основал империю Селевкидов в начале третьего века до нашей эры, а в конечном итоге принял титул базилевса (царя) и укрепил Апамею в 301 году до нашей эры из-за ее стратегического положения в то время. Вскоре город стал известным военным и торговым центром. В период Селевкидов Апамея развивалась, и на ее самом пике расцвета, по приблизительным оценкам, население составляло 120 000 человек. Здесь содержалось и обучалось более 30 000 лошадей и 500 слонов, предназначенных для использования в войне. Судьба Империи Селевкидов резко менялась, империя неоднократно расширялась и сжималась, но к первому столетию до нашей эры она находилась в окончательном упадке, и, наконец, в 64 году до нашей эры Апа