КЛЮЧЕВОЙ ВОПРОС: СВЯЗАН ЛИ ТИП ПРЕПАРАТ ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ И БЕЗОПАСНОСТЬЮ?
РЕКОМБИНАНТНЫЙ ФСГ (РФСГ)
РЕКОМБИНАНТНЫЙ ФСГ (РФСГ) VS ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ГОНАДОТРОПИН (ЧМГ)
Кокрейновский метаанализ, включавший 3197 женщин, сообщил о значительно меньшем количестве живорождений после применения рФСГ по сравнению с чМГ (11 РКИ, ОШ 0,84, 95% ДИ 0,72–0,99). Мета-анализ не выявил различий в частоте СГЯ (11 РКИ, ОШ 1,00, 95% ДИ 0,58–1,71) (van Wely, et al., 2011).
С момента публикации метаанализа было опубликовано несколько РКИ. РКИ с участием 749 женщин показало, что высокоочищенный чМГ по крайней мере так же эффективен, как и рФСГ, в циклах применения антагонистов ГнРГ с точки зрения кумулятивной частоты родов (40% против 38%). СГЯ наблюдалось у 3% (10 женщин) в каждой группе лечения (Devroey et al., 2012). В последнем РКИ приняли участие 160 женщин, и также не было выявлено существенных различий в частоте живорождений (27,5% (11/40) против 40 (16/40)) (Parsanezhad, et al., 2017)
В небольшом РКИ, включавшем 80 пациентов с СПКЯ, не было выявлено существенных различий в частоте живорождений (23,1% против 35,7%) или частоте СГЯ легкой степени (0,0% (0/38) против 11,9% (5/42)) (Figen Turkcapar, et al., 2013). Небольшое РКИ, включающее 127 женщин старшего репродуктивного возраста, не выявило существенных различий в частоте живорождения (44,4% (28/63) против 29,7 (19/64)) (Ye, et al., 2012).
Обоснование
Результаты метаанализа свидетельствуют о несколько более высокой эффективности (частота родов/частота наступления беременности) чМГ по сравнению с рФСГ в курсах лечения с агонистами ГнРГ. Однако, согласно метаанализу Кокрейна, это различие не считается клинически значимым, и при отсутствии различий в безопасности GDG пришла к выводу, что чМГ не превосходит рФСГ. Для курсов антагонистов ГнРГ доказательства менее обширны, однако Devroey et al. показали, что высокоочищенный чМГ по меньшей мере столь же эффективен, как и рФСГ, в циклах с антагонистами (Devroey et al., 2012). Исследования по этому вопросу у женщин с СПКЯ и у женщин позднего репродуктивного возраста были ограничены.
РЕКОМБИНАНТНЫЙ ФСГ (рФСГ) VS ОЧИЩЕННЫЙ ФСГ (О-ФСГ)
В упомянутом ранее Кокрейновском метаанализе использование рФСГ не было связано с более высокой вероятностью живорождения по сравнению с о-ФСГ, в протоколах с агонистами ГнРГ (5 РКИ, ОШ 1,26, 0,96–1,64, 1430 женщин). Мета-анализ не выявил существенных различий в частоте СГЯ (6 РКИ, ОШ 1,79, 95% ДИ от 0,89 до 3,62, 1490 женщин) (van Wely, et al., 2011).Исследования, сравнивающие использование двух препаратов ФСГ (о-ФСГ и рФСГ) в циклах с антагонистами ГнРГ, не представлены.
РЕКОМБИНАНТНЫЙ ФСГ (рФСГ) VS ВЫСОКОЧИЩЕННЫМ ФСГ (во-ФСГ)
В упомянутом ранее Кокрейновском метаанализе использование рФСГ по сравнению с во-ФСГ не было связано с более высокой вероятностью живорождения/прогрессирующей беременностью (13 РКИ, ОШ 1,03, 95% ДИ 0,86–1,22, 2712 женщин) в протоколах с использованием агонистов ГнРГ (van Wely, et al., 2011). Частота СГЯ также существенно не отличалась между группами (16 РКИ, ОШ 1,11, 95% ДИ 0,70–1,75, 3053 женщины) (van Wely, et al., 2011). Эти наблюдения были дополнительно подтверждены в впоследствии опубликованных соответствующих РКИ (Gholami, et al., 2010, Murber, et al., 2011, Parsanezhad, et al., 2017, Selman, et al., 2010, Selman, и др., 2013).
В трех РКИ, включавших соответственно 70, 127 и 160 женщин, не было выявлено существенных различий в частоте живорождения (соответственно 31,3% против 31,4%; 16,1% против 18,4% и 40% против 22,5%) (Murber, и др., 2011, Парсанежад и др., 2017, Селман и др., 2013). В двух РКИ не было выявлено различий в частоте клинической беременности между рФСГ и во-ФСГ (соответственно 39,6% против 38,7% и 33,3% (21/65) против 39% (23/60)) (Gholami, et al., 2010, Selman, et al., 2010).
В двух РКИ, включавших соответственно 84 и 160 женщин, изучали сравнение рФСГ и во-ФСГ у пациентов с СПКЯ. Не было различий в частоте клинической беременности (50% (21/42) против 50,2% (22/42) и 41,2% (33/80) против 45% (36/80)) или количестве полученных ооцитов (13,83). ±7,07 против 17,1±8,66 и 13,03±5,56 против 14,17±4,89) (Aboulghar, et al., 2010, Sohrabvand, et al., 2012). Сохрабванд и др. также сообщили об отсутствии различий в частоте живорождения (21,3% (17/80) против 23,8% (19/80)), СГЯ легкой степени тяжести (5% (4/80) против 6,3% (5/80)) или СГЯ средней и тяжелой степени тяжести (2,5% (2/80) против 2,5% (2/80)) между группами (Sohrabvand, et al., 2012).
Исследования, сравнивающие использование двух препаратов ФСГ (во-ФСГ и рФСГ) в курсах с антагонистами ГнРГ, не представлены. Исследования по этому вопросу у пациентов с СПКЯ были ограничены.
РЕКОМБИНАНТНЫЙ ФСН (рФСГ) vs РЕКОМБИНАНТНЫЙ ФСГ + РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЛГ (рФСГ+рЛГ)
Кокрейновский метаанализ, включавший 499 женщин, не обнаружил достаточных доказательств, чтобы определить, существует ли разница в частоте живорождения у пациенток, получавших рФСГ+рЛГ, по сравнению с теми, кто получал рФСГ (4 РКИ, ОШ 1,32, 95% ДИ 0,85–2,06) (Mochtar, et al., 2017). При анализе подгрупп у пациентов, в протоколах с агонистами ГнРГ, хотя различий в частоте живорождения между двумя группами лечения не наблюдалось (3 РКИ, ОШ 1,73, 95% ДИ 0,95–3,16, 259 женщин), более высокая вероятность прогрессирующей беременности наблюдалась при добавлении рЛГ (12 РКИ, ОШ 1,27, 95% ДИ 1,02-1,57, 1980 женщин). Метаанализ не выявил различий в частоте СГЯ при добавлении рЛГ к рФСГ по сравнению с применением только рФСГ (6 РКИ, ОШ 0,38, 95% ДИ 0,14–1,01, 2178 женщин). При анализе подгрупп у пациентов, в циклах с агонистами ГнРГ, наблюдалась более низкая вероятность СГЯ при добавлении рЛГ (Mochtar et al., 2017). РКИ, более позднее, чем метаанализ, включающее 238 женщин, также не выявило различий в частоте живорождения при добавлении рЛГ к рФСГ (ОР 0,78, 95% ДИ 0,4–1,53) (Lahoud, et al., 2017).
В метаанализе небольшое РКИ с участием пациентов с бедным ответом показало благоприятный эффект предварительного лечения рЛГ перед применением рФСГ на частоту живорождения (ОШ 9,33, 95% ДИ 1,03–84,20, 43 женщины) (Ferraretti, et al., 2014, Mochtar et al., 2017). Однако крупное РКИ (939 женщин), более позднее, чем метаанализ, не выявило влияния добавления рЛГ к рФСГ у пациентов с бедным ответом на частоту живорождения (10,6% (49/462) против 11,7% (56/477) )) (Humaidan, et al., 2017). В этом исследовании только один случай легкого раннего СГЯ произошел в группе рФСГ+рЛГ. В метаанализе одно РКИ, включающее женщин старшего репродуктивного возраста, не выявило влияния добавления ЛГ на частоту живорождения (ОШ 0,94, 95% ДИ 0,48–1,85, 240 женщин) (Mochtar et al., 2017, Vuong, et др., 2015).
Небольшое более позднее РКИ, включающее 66 женщин с повторными неудачами имплантации, сравнивало рФСГ с рФСГ+рЛГ для стимуляции яичников и сообщило о значительно большем количестве клинических беременностей при добавлении рЛГ по сравнению с одним рФСГ (20/29 против 9/ 32). Однако существенной разницы в количестве полученных ооцитов (7,2±4,8 против 7,3±5,3) или зрелых ооцитов не выявлено (5,8±4,0 против 5,9±4,3) (Rahman, et al., 2017).
Заключение
После обширного обсуждения GDG не смогла достичь консенсуса в отношении рФСГ+рЛГ как в виде одного препарата, так и в виде отдельных препаратов, и решила не формулировать никаких рекомендаций по этой теме.
Обоснование
Согласно самым достоверным имеющимся данным, добавление рЛГ к рФСГ или использование комбинированных препаратов рЛГ и рФСГ приводит к аналогичным показателям живорождения по сравнению с применением только рФСГ. Для популяции в целом добавление рЛГ к рФСГ, вероятно, не рекомендуется, однако его можно применять у конкретных групп пациентов, таких как пациенты с ановуляцией ВОЗ-I. Для подтверждения этого вывода необходимы дальнейшие исследования у пациентовв циклах с антагонистами.
Текущие данные крупного РКИ с участием пациентов с бедным ответом не выявили положительного влияния комбинации рЛГ и рФСГ на частоту живорождения. Данные небольшого РКИ с участием женщин позднего репродуктивного возраста также не показали положительного влияния добавления рЛГ на частоту живорождения.
GDG также хотела бы отметить, что при сравнении различных препаратов для стимуляции яичников, дозировок или дополнительных методов лечения необходимо четко обозначить дополнительную пользу для пациентки по сравнению с более базовым или стандартным вариантом.
ВЫСОКООЧИЩЕННЫЙ ФСГ (во-FSH) VS МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА (HMG)
Три РКИ, включая соотв. 20, 80 и 218 женщин сравнивали ФСГ с чМГ для стимуляции яичников в рамках длинного протокола с агонистами ГнРГ сообщили об одинаковой частоте клинической беременности (10% (1/10) против 10% (1/10); 37,5% (15 /40) против 45% (18/40) и 34% (35/104) против 36% (41/114)) и количества полученных ооцитов (8 (4-11) против 13 (4-23) 13,4±0,6 против 13,7±0,7 и 8,2±4,7 против 9,5±4,83) между обеими группами (Duijkers et al., 1993, Parsanezhad et al., 2017, Westergaard et al., 1996).
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ГОНАДОТРОПИН (ЧМГ) VS РЕКОМБИНАНТНЫЙ ФСГ + РЕКОМБИНАНТНЫМ ЛГ (рФСГ+рЛГ)
В небольшом РКИ, включавшем 122 пациентки, перенесших стимуляцию яичников агонистами ГнРГ, использование рФСГ+ЛГ не было связано с увеличением частоты наступления беременности по сравнению с чМГ (28,3% (15/53) против 29,3). (17/58)). Однако для предотвращения СГЯ было отменено значительно больше циклов в группе рФСГ+ЛГ по сравнению с группой чМГ (11,1% (7/53) против 1,7% (1/58)) (Pacchiarotti et al., 2010).
ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ
Комбинация ингибитора ароматазы летрозола с гонадотропином во время стимуляции была предложена в качестве метода снижения общей потребности в гонадотропинах при ЭКО. В последние годы использование летрозола вместе с гонадотропинами возросло, особенно у женщин, с бедным ответом на стимуляцию (Goswami et al., 2004).
Три РКИ, включавшие соотв. 70, 20 и 50 женщин, исследовали эффект замены ФСГ летрозолом (Ebrahimi, et al., 2017, Verpoest, et al., 2006, Yasa, et al., 2013). Эбрахими и др. и Верпоест и др. сообщили об отсутствии различий в частоте клинической беременности при замене летрозола по сравнению с отсутствием летрозола (соответственно 14,3% (5/35) против 11,3% (4/35) и 50% (5/10) против 20% (2/10) ) (Ebrahimi, et al., 2017, Verpoest, et al., 2006).
Yasa et al. сообщили об отсутствии различий в частоте наступления беременности при приеме летрозола по сравнению с отсутствием летрозола (20% (5/25) против 20% (5/25)) (Yasa et al., 2013).
Обоснование
Из-за небольшого количества и размера доступных РКИ не представляется возможным дать однозначные рекомендации. Кроме того, были высказаны опасения по поводу возможной тератогенного действия летрозола. Использование летрозола не по назначению для овариальной стимуляции.
КЛОМИФЕН ЦИТРАТ
Доказательство
Нет исследований, изучающих пользу добавления кломифена к гонадотропинам.
Заключение
Нет данных, позволяющих рекомендовать замену ФСГ на кломифен цитрат при стимуляции яичников.
ФСГ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ VS ЕЖЕДНЕВНЫЕ ИНЪЕКЦИИ рФСГ
Доказательство
Был проведен метаанализ IPD для изучения эффективности рФСГ длительного действия по сравнению с ежедневными инъекциями у 3292 женщин (3 РКИ) (Griesinger et al., 2016). Этот метаанализ показал, что однократная инъекция рФСГ длительного действия эквивалентна ежедневным инъекциям рФСГ по показателям живорождения и количеству полученных ооцитов. Кроме того, частота СГЯ средней и тяжелой степени была одинаковой в обеих группах (общий ОШ 1,29 (95% ДИ 0,81–2,05)) (Griesinger et al., 2016). РКИ, не включенное в метаанализ IPD, у 79 женщин с предыдущим бедным ответом также не выявило существенных различий в вероятности живорождения.
Контролируемых исследований с участием пациентов с высоким ответом не проводилось. Протокол с антагонистами ГнРГ рекомендуется для использования рФСГ длительного действия.