Ученые Scripps Research разработали антитело, которое может блокировать действие смертельных токсинов в ядах самых разных змей, обитающих в Африке, Азии и Австралии.
Антитело, которое защищало мышей от обычно смертельного яда змей, в том числе черной мамбы и королевской кобры, описано в журнале Science Translational Medicine. В новом исследовании использовались формы токсинов, производимые в лаборатории, для проверки миллиардов различных человеческих антител и выявления тех, которые могут блокировать активность токсинов. Это представляет собой большой шаг к созданию универсального противоядия, которое было бы эффективно против яда всех змей.
«Это антитело действует против одного из основных токсинов, обнаруженных у многочисленных видов змей, которые ежегодно приводят к десяткам тысяч смертей», — говорит старший автор Джозеф Джардин, доктор философии, доцент кафедры иммунологии и микробиологии в Scripps Research. «Это может быть невероятно ценно для людей в странах с низким и средним уровнем дохода, на которые приходится наибольшее бремя смертей и травм от укусов змей».
Более 100 000 человек в год, в основном в Азии и Африке, умирают от укуса змеи, что делает его более смертоносным, чем большинство забытых тропических болезней. Современные противоядия производятся путем иммунизации животных змеиным ядом, и каждое из них обычно действует только против одного вида змей. Это означает, что необходимо производить множество различных противоядий для лечения змеиных укусов в разных регионах.
Джардин и его коллеги ранее изучали, как широко нейтрализующие антитела против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) могут действовать, воздействуя на области вируса, которые не могут мутировать. Они поняли, что проблема поиска универсального противоядия аналогична их поискам вакцины против ВИЧ; Точно так же, как быстро развивающиеся белки ВИЧ имеют небольшие различия между собой, разные змеиные яды имеют достаточно вариаций, поэтому антитела, связывающиеся с одним, обычно не связываются с другими.
Но, как и ВИЧ, змеиные токсины также имеют консервативные области, которые не могут мутировать, и антитело, нацеленное на них, возможно, может работать против всех вариантов этого токсина.
В новой работе исследователи выделили и сравнили белки яда различных элапид — основной группы ядовитых змей, включающей мамб, кобр и крайтов. Они обнаружили, что тип белка, называемый трехпальцевыми токсинами (3FTx), присутствующий у всех элапидных змей, содержит небольшие участки, которые выглядят одинаково у разных видов. Кроме того, белки 3FTx считаются высокотоксичными и вызывают паралич всего тела, что делает их идеальной терапевтической мишенью.
С целью найти антитело, блокирующее 3FTx, исследователи создали инновационную платформу, которая поместила гены 16 различных 3FTx в клетки млекопитающих, которые затем произвели токсины в лаборатории. Затем команда обратилась к библиотеке, содержащей более 50 миллиардов различных человеческих антител, и проверила, какие из них связаны с белком 3FTx многополосного крайта (также известного как китайский или тайваньский крайт), который имел наибольшее сходство с другими 3FTx-крайтами. белки.
Это сузило их поиск примерно до 3800 антител. Затем они протестировали эти антитела, чтобы увидеть, какие из них также распознают четыре других варианта 3FTx. Среди 30 антител, выявленных в ходе этого скрининга, одно выделялось тем, что имело самое сильное взаимодействие со всеми вариантами токсина: антитело под названием 95Mat5.
«Нам удалось рассмотреть очень небольшой процент антител, которые проявляли перекрестную реакцию на все эти различные токсины», — говорит Ирен Халек, научный сотрудник Scripps Research и первый автор новой статьи. «Это стало возможным только благодаря платформе, которую мы разработали для параллельного скрининга нашей библиотеки антител против нескольких токсинов».
Джардин, Халек и их коллеги протестировали действие 95Mat5 на мышах, которым вводили токсины многополосного крайта, индийской плевающейся кобры, черной мамбы и королевской кобры. Во всех случаях мыши, которым одновременно вводили 95Mat5, были защищены не только от гибели, но и от паралича.
Когда исследователи изучили, почему 95Mat5 настолько эффективен в блокировании вариантов 3FTx, они обнаружили, что антитело имитирует структуру человеческого белка, с которым обычно связывается 3FTx. Интересно, что антитела к ВИЧ широкого действия, которые ранее изучал Джардин, также действуют, имитируя человеческий белок.
«Невероятно, что для двух совершенно разных проблем иммунная система человека нашла очень похожее решение», — говорит Джардин. «Также было интересно увидеть, что мы можем создать эффективное антитело полностью синтетическим путем — мы не иммунизировали животных и не использовали змей».
Хотя 95Mat5 эффективен против яда всех элапид, он не блокирует яд гадюк — второй группы ядовитых змей. Группа Джардин в настоящее время занимается поиском широко нейтрализующих антител против другого токсина элапида, а также двух токсинов гадюки. Они подозревают, что объединение 95Mat5 с этими другими антителами может обеспечить широкую защиту от многих или всех змеиных ядов.
«Мы думаем, что коктейль из этих четырех антител потенциально может работать как универсальное противоядие против любой змеи в мире, имеющей медицинское значение», — говорит Халек.