Достижения в диагностике и лечении означают, что быстрое снижение когнитивных способностей не обязательно последует сразу же после постановки диагноза.
Перевод материала Nature
Может быть трудно понять, насколько тяжелым может быть диагноз болезни Альцгеймера для человека и его семьи, пока вы не испытаете это лично. К сожалению, слишком многие из нас хорошо познакомятся с этим чувством: каждый год регистрируется около семи миллионов новых случаев болезни Альцгеймера.
Долгое время это дегенеративное состояние, при котором потеря памяти и спутанность сознания нарастают в течение ряда лет, рассматривалось как непреодолимая сила или даже естественное следствие старения. Сегодня мы знаем, что ни то, ни другое не является правдой. Хотя болезнь Альцгеймера пока неизлечима, несколько методов лечения могут замедлить ее прогрессирование, и проводится большая работа, чтобы попытаться еще больше переломить ситуацию .
Первая модифицирующая болезнь терапия болезни Альцгеймера нацелена на пептид амилоид-β, который скапливается в мозге. Очистка этих отложений замедляет снижение когнитивных способностей. Теперь задача состоит в том, чтобы добиться более сильных эффектов, опираясь на антиамилоидную терапию или комбинируя ее с препаратами, нацеленными на другие аспекты болезни .
Еще одним крупным прорывом последних пяти лет стала разработка анализов крови , которые могут отличить болезнь Альцгеймера от других форм слабоумия. Хотя такие диагностики, похоже, станут важнейшими инструментами для врачей и исследователей, уже существуют опасения относительно их потенциального злоупотребления, в том числе потребителями.
Понимание учеными болезни Альцгеймера продолжает расти и может привести к новым направлениям лечения и профилактики. Женщина из сельской Колумбии с редким набором генетических мутаций вдохновила одну линию атаки . И все больше доказательств свидетельствуют о том, что патогены могут играть роль в развитии и прогрессировании болезни Альцгеймера. Исследователи также разбираются в механизмах, лежащих в основе различий в прогрессировании заболевания между полами , что может привести к лучшему уходу за всеми. Однако эта работа теперь находится под угрозой в Соединенных Штатах, с некоторыми сокращениями финансирования, распоряженными администрацией президента Дональда Трампа. Даже борьба с болезнью Альцгеймера не защищена от политики США.
Необычное генетическое наследство, которое может изменить лечение болезни Альцгеймера
ПЕРСПЕКТИВЫ
- 16 апреля 2025 г.
Необычное генетическое наследство, которое может изменить лечение болезни Альцгеймера
Гены колумбийской женщины, которая преодолела все трудности, могут привести к созданию нового способа борьбы с этой болезнью.
В 1982 году невролог Франсиско Лопера и его коллеги из Университета Антиокии в Медельине, Колумбия, начали изучать семью, для которой болезнь Альцгеймера была фактом жизни. У членов этой семьи неизменно развивались легкие когнитивные нарушения в возрасте около 45 лет. Обычно это прогрессировало до слабоумия к 50 годам, поскольку в их мозге накапливались характерные белковые бляшки и клубки болезни Альцгеймера, и смерть наступала до их 60-летия 1 .
Раннее начало заболевания и его частое возникновение в этой большой семье предполагают генетическую причину. Команда Лоперы в сотрудничестве с нейробиологом Кеннетом Косиком, тогда работавшим в Гарвардской медицинской школе в Бостоне, штат Массачусетс, обнаружила, что более 100 затронутых людей — все кровные родственники — разделяли мутацию в гене пресенилина 1 ( PSEN1 ) 2. Мутации в генах пресенилина являются наиболее распространенной причиной раннего начала болезни Альцгеймера, а колумбийская когорта является самой большой затронутой группой, на сегодняшний день выявлено около 1200 носителей мутации.
Но в каждой семье есть кто-то, кто идет против течения. В данном случае это человек, чья история бросает вызов ученым в понимании патологии болезни Альцгеймера.
В 2019 году исследователи представили миру женщину, родившуюся в сельской местности Ангостура, Колумбия, которая, как и многие ее родственники, была носителем мутации PSEN1 . Но в отличие от них, у нее не развилась болезнь Альцгеймера к 50 годам. Даже в 72 года у нее почти не было симптомов. Ее имя скрывалось, пока она не умерла от рака в 2020 году, не дожив месяц до своего 78-летия. Сегодня исследователи все еще пытаются выяснить, почему Алирия Роза Пьедрахита пошла по такому другому пути — и может ли это указать путь к лечению, которое может помочь другим.
Золотой мозг
Пьедраита шутила, что у нее «золотой мозг», и сканирование показало, что она могла иметь в виду. В ее мозге было чрезвычайно много бляшек амилоида-β, но минимальное нейровоспаление. Также не хватало чего-то еще. «Сплетения тау-белков, которые неизменно сопровождают бляшки, пощадили большую часть мозга — особенно те области, которые связаны с клинической деменцией», — говорит Косик, который сейчас работает в Калифорнийском университете в Санта-Барбаре. «Мы сразу же узнали нечто важное», — говорит он, — что бляшки в ее мозге сами по себе не были достаточными, чтобы вызвать когнитивные проблемы.
Генетическое тестирование показало, что PSEN1 был не единственным ее мутировавшим геном. Она также была носителем мутировавшей формы гена APOE . Одна из форм этого гена, APOE4 , является основным фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера. Две другие версии связаны либо с более низким риском ( APOE2 ), либо обычно не оказывают никакого эффекта ( APOE3 ).
У Пьедрахиты было две копии наиболее распространенной версии, APOE3 . Однако у нее был редкий вариант, называемый APOE3 Christchurch или APOE3Ch . Эта мутация влияет на то, как белок APOE связывается с сахаро-белковым соединением, называемым HSPG, которое помогает тау распространяться по мозгу. APOE3Ch показал самое низкое сродство к HSPG из всех форм белка; APOE4 показал самое высокое 3 .
Исследования на животных воссоздали необычную картину белков, обнаруженную в мозге Пьедрахиты. Когда мутация APOE3Ch была введена мышам, у которых в противном случае развилось бы заболевание, похожее на болезнь Альцгеймера, она защитила от нейродегенерации. У этих мышей было меньше, менее распространенные клубки тау, меньше повреждений нейронов и меньше когнитивных нарушений 4 . Более того, уменьшенное связывание APOE3Ch с HSPG вызвало деградацию тау миелоидными клетками в мозге. «Это может объяснить, почему засев и распространение тау были меньше», — говорит Дэвид Хольцман, невролог и нейробиолог из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури, и старший автор исследования.
Группа под руководством Ядонга Хуана, нейробиолога из Института Гладстона в Сан-Франциско, Калифорния, исследовала, может ли APOE3Ch также защищать от позднего начала болезни Альцгеймера в различных модельных системах. Было обнаружено, что внедрение мутации в ген APOE4 снижает накопление тау, а также нейровоспаление и нейродегенерацию, которые в противном случае можно было бы ожидать 5 . «Действительно поразительно, что мутация Крайстчерча может привести к такой широкой защите», — говорит Хуан.
Основа для лечения
Механизмы защитного действия APOE3Ch позволяют предположить, что блокирование взаимодействия между APOE и HSPG может помочь в лечении болезни Альцгеймера.
В 2023 году Хуан и Лопера были частью команды под руководством Джозефа Арболеды-Веласкеса, клеточного биолога из Массачусетского центра глаз и ушей в Бостоне, которая разработала антитело-миметик Крайстчерча под названием 7C11. У мышей антитело связывается с ApoE4 и нарушает его взаимодействие с HSPG, снижая патологию тау 6 . Арболеда-Веласкес стал соучредителем компании для продолжения разработки и надеется довести потенциальную терапию до клинических испытаний к 2027 году.
Хуан и его группа также разрабатывают антитела для блокирования взаимодействия APOE–HSPG, проверяют более мелкие молекулы, которые было бы легче доставить в мозг, и изучают генную терапию. Хольцман занимается препаратами, вдохновленными мутацией Крайстчерча, уделяя особое внимание клеткам мозга, известным как микроглия.
Терапии, вдохновленные мозгом Пьедраиты, имеют потенциал помочь не только большинству людей с болезнью Альцгеймера с поздним началом, но и тем, чья генетика делает их подверженными риску раннего начала заболевания. Это включает в себя тысячи людей в Колумбии, имеющих семейные связи с Пьедраитой, привлеченных к исследованию на протяжении многих десятилетий усилиями Лоперы по созданию доверия. Косик ожидает, что эти люди продолжат помогать в разработке этих препаратов, принимая участие в будущих клинических испытаниях. «Примечательно, что лечение болезни Альцгеймера может прийти прямо из отдаленных деревень в Колумбии», — говорит он.
Природа 640 , S7 (2025)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-01103-1
Эта статья является частью Nature Outlook: болезнь Альцгеймера , дополнения, выпущенного при финансовой поддержке Lilly . Nature сохраняет полную независимость во всех редакционных решениях, связанных с содержанием. Об этом содержании .
Ссылки
Корнехо В., Лопера Ф., Урибе К.С. и Салинас М. Акта. Медика Коломб. 12 , 55–61 (1987; на испанском языке).Google Академия
Лопера Ф. и др. JAMA 277 , 793–799 (1997).Статья PubMed Google Академия
Арболеда-Веласкес, Дж. Ф. и др. Природа Мед. 25 , 1680–1693 (2019).Статья PubMed Google Академия
Чен, И. и др. Cell 187 , 428–445 (2024).Статья PubMed Google Академия
Нельсон, М. Р. и др. Nature Neurosci. 26 , 2104–2121 (2023).Статья PubMed Google Академия
Марино, К. и др. Дементив при болезни Альцгеймера. 20 , 819–836 (2024).Статья PubMed Google Академия