Перенасыщение нервной системы и длительное на нее воздействие нейротрансмиттером глутаматом — основным медиатором возбуждения, может вызвать повреждение, и даже гибель нейронов. Для описания этого феномена был предложен термин «эксайтотоксичность».
При повреждении тканей мозга каким-либо патологическим процессом, например, вследствие ишемии (инсульт) или черепно-мозговой травмой, из поврежденных клеток выделяется большое количество глутамата, избыток которого вызывает их деполяризацию, набухание, лизис и некротическую смерть. Лизированные клетки сами начинают выделять большое количество глутамата, что приводит к прогрессирующему каскаду гибели нейронов. Этот процесс продолжается в течение нескольких часов и даже, возможно, нескольких дней.
Менее выраженный вид эксайтотоксичности, вероятно, развивается при шизофрении, в замедленном варианте его можно наблюдать при различных медленнопрогрессирующих нейродегенеративных заболеваниях, например, болезнях Альцгеймера, Гентингтона или Паркинсона. Менее выраженное или раннее поражение нейронов может носить обратимый характер и касаться повреждения синапсов и дендритов.
Для развития феномена эксайтотоксичности не обязательно повышение внеклеточной концентрации глутамата, для запуска этого процесса бывает достаточно увеличение активности NMDA-рецепторов, например, при деполяризации нейронов, вследствие большого положительного заряда, может измениться блокада нормального канала ионом Mg2+ и, таким образом, аномально увеличиться активность NMDA-рецепторов.
Повышенная активность энзима синтазы оксида азота также связана с эксайтотоксической смертью нейронов, поскольку нейрональная форма энзима физически привязана к NMDA-рецептору и активируется поступлением Ca2+ по связанному с рецептором ионному каналу. Отметим, что повышенные концентрации оксида азота можно обнаружить при моделировании инсульта или некоторых нейродегенеративных заболеваниях.
Обычные NMDA-рецепторы состоят из двух субъединиц (NR1, NR2A-D) и реже — из NR3A или В субъединиц. Существуют сайты связывания для глутамата, эндогенного агониста и глицина, причем последний необходим в качестве коагониста для активации рецептора. NMDA — не является эндогенным активатором нейроной системы и отличается высокой избирательностью для определенного подтипа глутаматного рецептора. При связывании глутамата и глицина нейрон деполяризуется для удаления Mg2+ блокады, канал NMDA-рецептора открывается с последующим притоком Ca2+ и Na+ в клетку. Количество этих элементов может быть изменено более высоким уровнем агонистов и субстанциями, связывающимися с одним из модулирующих сайтов рецепторов.
Терапия, направленная на противодействие развития феномена эксайтотоксичности должна быть направлена на блокаду избыточной активности NMDA-рецепторов. Конкуренты глутамата и глицина способны нарушить нормальное функционирование, вследствие этого могут развиться такие побочные эффекты как сонливость, галлюцинации и даже коматозное состояние. Конкурентные антагонисты соревнуясь с агонистом (глутаматом или глицином) способны блокировать рецепторы в неповрежденных тканях головного мозга, прежде чем они окажут какое-либо влияние на поврежденные структуры мозга