Два новых исследования помогают объяснить, почему опухоли толстой кишки и мочевого пузыря чаще поражают мужчин, чем женщин.
Y-хромосома может объяснить, почему у мужчин меньше шансов выжить после некоторых видов рака, чем у женщин, согласно исследованиям, объединяющим данные, полученные на мышах и людях. Две статьи, обе опубликованные 21 июня в журнале Nature, посвящены раковым заболеваниям, которые особенно агрессивны у мужчин: колоректальному раку и раку мочевого пузыря.
В одном исследовании установлено, что потеря Y-хромосомы в некоторых клетках - что происходит естественным образом с возрастом - повышает риск агрессивного рака мочевого пузыря и может позволить опухолям мочевого пузыря ускользать от обнаружения иммунной системой. Другое исследование показало, что определенный ген Y-хромосомы у мышей повышает риск метастазирования некоторых видов колоректального рака. По словам Сью Хаупт, исследователя рака из Института глобального здоровья в Сиднее (Австралия), которая не принимала участия в работе, эти два исследования являются шагом к пониманию того, почему так много раковых заболеваний имеют предрасположенность к мужчинам. "Становится ясно, что дело не только в образе жизни", - говорит она. "Существует генетический компонент".
В том, что многие виды рака, не связанные с репродуктивной функцией, чаще и агрессивнее встречаются у мужчин, чем у женщин, уже давно винят образ жизни. Например, мужчины чаще курят и употребляют алкоголь. Но даже с учетом этих факторов некоторые различия в частоте или тяжести рака между мужчинами и женщинами сохраняются. Между тем, исследователи также обнаружили, что Y-хромосома, которая часто встречается у мужчин, может спонтанно теряться во время деления клеток. С возрастом у мужчин увеличивается доля клеток крови без Y-хромосомы, а избыток таких клеток связан с такими заболеваниями, как болезни сердца, нейродегенеративные состояния и некоторые виды рака.
Чтобы узнать больше о том, как этот процесс может повлиять на рак мочевого пузыря - рак с преобладанием мужского пола - Дэн Теодореску, исследователь рака в Медицинском центре Седарс-Синай в Лос-Анджелесе, и его коллеги изучали клетки рака мочевого пузыря человека, которые либо спонтанно потеряли Y-хромосому, либо с удаленными Y-хромосомами с помощью редактирования генома CRISPR-Cas9. Авторы обнаружили , что такие раковые клетки были более агрессивными при пересадке мышам, чем аналогичные клетки, сохранившие Y-хромосому. Они также обнаружили, что иммунные клетки, окружающие опухоли без Y-хромосомы, как правило, не функционируют.
У мышей терапевтические антитела, способные восстановить активность этих иммунных клеток, были более эффективны против таких опухолей без Y-хромосомы, чем против опухолей, у которых Y-хромосома сохранилась. Команда обнаружила аналогичную тенденцию в опухолях человека. Этот вывод является "самым важным сообщением" исследования, считает Ян Думански, генетик из Уппсальского университета в Швеции, поскольку он позволяет найти лучший способ лечения таких раковых опухолей. Подобные антитела, называемые ингибиторами контрольных точек, уже используются в клинической практике против некоторых опухолей.
В другом исследовании группа специалистов, изучавшая колоректальный рак у мышей, обнаружила, что ген на Y-хромосоме под названием KDM5D может ослаблять связи между опухолевыми клетками, помогая клеткам отделяться и распространяться в другие части тела. Когда этот ген был удален, опухолевые клетки стали менее инвазивными и с большей вероятностью распознавались иммунными клетками. Это также представляет собой потенциальную мишень для противораковой терапии, говорит соавтор исследования Рональд ДеПиньо, исследователь рака в Онкологическом центре Техасского университета. "Это мишень, на которую можно воздействовать".
Противоречие между двумя результатами - защитная роль Y-хромосомы при раке мочевого пузыря и вредная роль гена Y-хромосомы при колоректальном раке - подчеркивает важность контекста при раке, говорит Теодореску. "Не каждая опухоль будет иметь одинаковое биологическое поведение", - говорит он, и исследователям необходимо изучить влияние потери Y-хромосомы на различные органы и типы опухолей. Этот контекст может меняться в зависимости не только от пораженного органа, но даже от расположения опухоли в органе и наличия или отсутствия других генетических мутаций, говорит Хаупт. "Нельзя обобщать", - утверждает она. "Когда люди просто сваливают все данные вместе, они упускают суть".
Источник: Nature 618, 898 (2023)