Карло Мадерна родился приблизительно в 1556 году в семье Паоло и Катерины Фонтана. Скудные возможности карьерного роста в Каполаго, где родился Карло, подтолкнули родителей доверить его, еще ребенком, заботе своего дяди по материнской линии - Доменико Фонтана, проживающим в Италии и считавшегося в то время одним из престижных архитекторов в западном мире. Постоянно находясь рядом с дядей на различных строительных площадках, Мадерна быстро изучил основы архитектуры и строительного дела.
К 29 годам Мадерна приобрел уже хорошую репутацию, получил римское гражданство и мог начать свою собственную карьеру в роли архитектора, начиная с руководства и организации строительных и инженерных работ.
К 1590 году, после смерти папы римского Сикста V, дядя Мадерна попадает в немилость и получает перевод из Рима в Неаполь, Мадерна берет на себя весь семейный бизнес и еще больше укрепляет свою славу.
Его первый архитектурный проект датируется 1603 годом - реконструкция фасада церкви Санта-Сусанна, которую многие считают первым полностью завершенным примером архитектуры барокко. Эта работа привлекла внимание влиятельных лиц и Мадерна получает заказ на проектирование Палаццо Античи Маттеи - единственная работа, полностью завершенная Мадерна. В это же время Карло Мадерна становится победителем конкурса архитекторов на улучшение и реконструкцию Собора Св. Петра в Ватикане, начатом еще Микеланджело. Так, в 1607—1617 годах по указанию Павла V архитектор Карло Мадерна удлинил восточную ветвь креста — пристроил к центрическому зданию трёхнефную базиликальную часть, вернувшись таким образом к форме латинского креста, и построил главный фасад. В результате купол оказался скрыт фасадом и утратил своё доминирующее значение.
Церковь Сант-Иньяцио.
Карло Мадерна, превозносимый при жизни, позднее подвергся суровой критике. Он не поддался общему увлечению экстравагантными эффектами и старался, в частности, при достройке собора Святого Петра следовать идеям Браманте и Микеланджело. Именно поэтому Мадерна создал "классический" вариант стиля римского барокко. Но его стиль находили слишком скучным и банальным.
Карло Мадерна умер в Риме в 1629 году в возрасте 73 лет.