Что такое синдром Элерса- Данло?
Синдром Элерса–Данло (СЭД) - гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма коллагена, структуры и функции миоматрикса, синтеза протеогликанов. Данная патология характеризуется гиперэластичностью кожи, подкожными сферулами, переразгибанием суставов, ранимостью тканей и геморрагическим синдромом. Достоверных данных о распространенности СЭД нет вследствие сложности верификации и большого числа легких форм, частота диагностированных случаев у новорожденных составляет, примерно 1:5000, тяжелые формы встречаются в популяции редко. В большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Немного из истории…
Людей с этой болезнью описывал еще Гиппократ. Он наблюдал за кочевниками и скифами со слабыми суставами и множественными шрамами около них. Гиппократ считал, что шрамы были следами прижиганий, при помощи которых пытались снизить гипермобильность суставов. Много позже — в 1657 году — голландский хирург Джансун ван Микерен описал гиперэластичность кожи у мальчика из Испании. Мальчик по имени Джордж Альбс мог растянуть кожу подбородка до груди, а кожу на коленях до середины голени, однако это касалось лишь правой половины его тела. Всемирно известный скрипач и композитор Никколо Паганини имел гипермобильные суставы, тонкое телосложение и деформацию грудной клетки — все симптомы, характерные для синдрома Элерса — Данлоса. В конце XIX века некоторые пациенты с СЭД выступали в качестве людей с необычными способностями в передвижных шоу — например, «эластичная леди», описанная американскими врачами Джорджем Гулдом и Вальтером Пайлом. Разнообразие клинических проявлений синдрома долгое время не позволяло подробно описать все формы заболевания [1].
Какова этиология и патогенез?
Основой патогенетических процессов являются дегенеративные изменения соединительной ткани, которые вызываются нарушением биосинтеза коллагена. Коллаген – фибриллярный белок в состав которого входят остатки нестандартных аминокислот. Синтез и созревание фибриллярных белков — сложный многоступенчатый процесс, включающий следующие посттрансляционные изменения: гидроксилирование при помощи фермента лизилгидроксилазы аминокислот пролина и лизина (необходимо для стабилизации тройной спирали коллагена) с последующим образованием нестандартных аминокислот гидроксипролина (Hyp) и гидроксилизина (Hyl); присоединение остатков сахаров к молекуле гидроксилизина (гликозилирование); частичное разложение белков коллагена (протеолиз), при котором под воздействием ферментов отщепляется «сигнальный» пептид, а также N- и С-концевые пропептиды; образование тройной спирали коллагена.
В современном варианте классификации синдрома Элерса-Данлоса рассматривается 7 основных типов заболевания [2]:
· классический (типы I и II)
· гипермобильный (тип III)
· сосудистый (тип IV)
· кифосколиоз (тип VI)
· артроклазия (тип VIIB)
· дермоспараксис (тип VIIC)
· недостаток тенасцина-X.
синдрома, но и выделяет большие и малые критерии диагностики синдрома Элерса — Данлоса, поэтому ее часто называют Вильфраншскими диагностическими критериями.
Большие диагностические критерии:
1. Тонкая просвечивающая кожа с проступающим венозным рисунком.
2. Предрасположенность к сосудистым, кишечным и маточным разрывам или слабости этих структур.
3. Легкое образование синяков и кровоточивость.
4. Характерные черты лица: широко посаженные глаза, вдавленная средняя часть и эпикантус складка у внутреннего угла глаза, прикрывающая слёзный бугорок
Некоторые малые диагностические критерии:
· Преждевременное старение конечностей (акрогерия — атрофия кожи кистей и стоп).
· Гипермобильность малых суставов (межфаланговых и пястно-фаланговых суставов кисти).
· Разрыв сухожилий и мышц.
· Косолапость.
· Пневмоторакс/пневмогемоторакс.
· Ретракция (оседание) десен, их недоразвитие.
· Отягощенный семейный анамнез, внезапная смерть близких родственников.
Два или более больших критерия повод заподозрить СЭД, для уточнения требуется лабораторное подтверждение. Если имеют место только малые критерии, то это не СЭД — должен быть хотя бы один большой критерий [3].
Наиболее распространенные формы СЭД:
- Гипермобильный тип СЭД, обусловлен аутосомно-доминантным механизмом наследования. Возникает в результате мутации любого из двух генов, которые вызывают сосудистый тип и СЭД с дефицитом тенасцина-X. Проявляется гипермобильностью суставов, распространенность которой составляет 1:10 000 - 1:15 000 человек. Пациенты часто испытывают боли в крупных и мелких суставах и конечностях, им свойственно раннее начало остеопороза после 30 лет.
- Классический СЭД вызван дефектом коллагена типа V, а также коллагена типа I; распространенность среди населения 1:20 000 – 1:40 000. Характеризуется повышенной растяжимостью кожи, шрамы и раны, не заживают должным образом, геморрагический синдром имеет проявления сосудисто-тромбоцитарного типа кровоточивости, могут формироваться кисты под кожей, явления преждевременного старения, часто возникают доброкачественные новообразования кожи и подкожной клетчатки.
- Сосудистые формы СЭД вызваны аутосомно-доминантным дефектом в синтезе коллагена типа III; распространенность 1:250 000. Этот тип считается весьма серьезным из-за риска профузных кровотечений из внутренних органов или разрывов кровеносных сосудов. Люди с сосудистыми формами синдромами имеют очень тонкую кожу с просвечивающей кровеносной сетью. Высокие факторы риска, связанные с сосудистыми проявлениями СЭД часто приводит к снижению продолжительности жизни до 50 лет.
- Ахондроплазиспластический тип СЭД, который характеризуется дефектом коллагена 1 типа, при этом варианте ребенок может рождаться с врожденным вывихом бедра; описано только около 30 случаев. Пациенты с этим типом СЭД имеют раннее начало артрита, частое появление на коже кровоподтеков, эластичную кожу и атрофические рубцы.
- Дерматоспараксис. В литературе описано лишь 10 случаев данной патологии, для которой характерна чрезвычайна хрупкая кожа с мягкой, рыхлой текстурой. На коже пациентов выявляют кровоподтеки, при том что расстройство не препятствует заживлению ран, как это происходит при других формах заболевания. Растяжимость кожи вариабельна, атрофичность рубцов не характерна. Однако мышечные и суставные боли начинаются очень рано с изнуряющим и хроническим характером [4].
Диагностика.
Диагностика основывается на определении больших и малых критериев различных форм данного заболевания. Объем исследований определяется наличием главных клинических признаков заболевания. Существенное значение имеют сбор информации о семейной истории, проведение молекулярных исследований ДНК.
Диагноз ставится в следующих случаях:
- если имеется как минимум 1 большой критерий;
- при возможности лабораторного подтверждения анализа присутствие двух и более больших критериев гарантирует его подтверждение;
- малый критерий является симптомом, характеризующимся меньшей диагностической специфичностью. Присутствие малых критериев помогает определить тип синдрома;
- при отсутствии больших критериев малые не являются достаточными для верификации диагноза. Из-за того, что малые критерии встречаются у больных синдромом Элерса-Данло гораздо чаще, чем большие, наличие только малых критериев определяет возможность для верификации элерсоподобного фенотипа.
Дифференциальная диагностика проводится с другими видами дисплазии соединительной ткани. В случае отсутствия соответствующих критериев гипермобильность суставов должна расцениваться как самостоятельное состояние. Для подтверждения диагноза дерматопараксазии проводят электрофорез коллагена первого типа, полученного из биоптата кожи или культуры фибробластов, в присутствии ингибиторов протеаз. Диагноз подтверждается при обнаружении нерасщепленных предшественников альфа 1- и альфа 2-цепей коллагена первого типа [5].
Осложнения синдрома Элерса — Данло.
Самыми частыми осложнениями синдрома Элерса-Данло являются массивные кровотечения при разрывах крупных сосудов. При кифосколиотическом типе в достаточно раннем возрасте происходит утрата мобильности, связанная с патологией позвоночника. При этом же типе часто наступает потеря зрения из-за истончения оболочек глаза, приводящего к его разрыву.
Наблюдение и лечение.
Ведение этих пациентов предполагает междисциплинарный подход. Педиатры, генетики, терапевты, ортопеды, физиотерапевты, специалисты ЛФК, неврологи, кардиологи и другие специалисты работают на различных этапах жизни пациента и с учетом доминирующих на этот момент клинических симптомов. Специфические методы лечения СЭД не разработаны. При хирургическом вмешательстве необходимо учитывать возможность развития при СЭД таких осложнений, как кровотечение в результате разрыва хрупкой сосудистой стенки и невозможности ушить ее дефект, расхождение анастомозов кишечника, плохое заживление и повторное раскрытие послеоперационных швов. Своевременное определение типа аномального коллагена призвано обеспечить формирование правильной терапевтической и профилактической программ.
Поскольку специфического лечения синдрома Элерса – Данлоса не существует, основная цель терапии - устранение симптомов заболевания. Для стабилизации деятельности сердечно-сосудистой и нервной системы, нормализации процессов в опорно-двигательном аппарате и коже рекомендовано применять: стимулирующие рост инъекции соматотропного гормона; минеральные комплексы; стимулирующие обмен веществ и стимулирующие регенерацию метаболические средства (карнитин-хлорид); витаминные препараты (аскорбиновая кислота, витамины А, Е, В и др.); нейрометаболические стимуляторы, стимулирующие умственную деятельность.
Хирургические виды лечения рекомендовано применять по поводу осложнений основного заболевания: нарушение целостности кожных покровов, проблем с опорно- двигательным аппаратом, акушерско-гинекологическими вмешательствами [6].
Заключение
СЭД сам по себе не является фатальным, и большинство людей с диагнозом имеют возможность жить относительно нормальной жизнью, потому что его симптомы поддаются лечению. А лица с нетяжелыми формами заболевания имеют преимущества в некоторых артистических специальностях в цирке, балете. В тяжелых случаях неизбежна инвалидизация в связи с возможным ограничением функциональных возможностей организма.
Список литературы:
1.Борзакова С.Н., Харитонова Л.А., Османов И.М., Майкова И.Д. Синдром Элерса-Данло (Данлоса) с поражением пищеварительного тракта, сердца, почек и других органов/ С.Н. Борзакова, Л.А. Харитонова, И.М. Османов, И.Д. Майкова//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2021;1(1), С.183-190.
2.Mu, W., Muriello, M., Clemens, J. L., Wang, Y., Smith, C. H., Tran, P. T., Rowe, P. C., Francomano, C. A., Kline, A. D., &Bodurtha, J. (2019). Factors affecting quality of life in children and adolescents with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome/hypermobility spectrum disorders. American journal of medical genetics. Part A, 179(4), С.561-569.
3.Шабалов Н. П., Шабалова Н. Н. Современное состояние проблемы дисплазии соединительной ткани и значение данной патологии для клинической практики педиатра/ Н.П. Шабалов, Н.Н. Шабалова // Педиатрия им. Г. Н. Сперанского, 2013. -Том 92 (4). - С. 6-12.
4.Feldman ECH, Hivick DP, Slepian PM, Tran ST, Chopra P, Greenley RN. Pain Symptomatology and Management in Pediatric Ehlers-Danlos Syndrome: A Review. Children (Basel). 2020 Sep 21;7(9),С.146.
5.Викторова И.А., Иванова Д.С., Кочимов Р.Ш., Адырбаев А.М. Подходы к диагностике и ведению пациентов с гипермобильным типом синдрома Элерса — Данло/ И.А. Викторова, Д.С. Иванова, Р.Ш. Кочимов, А.М. Адырбаев // РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(8) С.498-503.
6.Fransiska Malfait, Clair Francomano, Peter Byers et al. Research Article The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics). 2017, 175C.8-26.