ЧТО и КАК влияет на яйцеклетки?

Ducreux B, Patrat C, Trasler J, Fauque P. Transcriptomic integrity of human oocytes used in ARTs: technical and intrinsic factor effects. Hum Reprod Update. 2024 Jan 3;30(1):26-47. doi: 10.1093/humupd/dmad025.

1. Эндометриоз

• Несколько исследований предположили, что снижение качества ооцитов у пациенток с эндометриозом может быть причиной снижения частоты имплантации.
• Транскриптомный профиль ооцитов MII пациенток по данным Ferrero et al., 2019 отличался у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой, при чем анализ подгрупп, в которых ооциты были получены из пораженного или непораженного яичника одной и той же пациентки, не выявил различий между группами, что свидетельствует о том, что эндометриоз снижает глобальное качество ооцитов (даже если в другом яичнике нет эндометриомы).
• Повышенный уровень активных форм кислорода в фолликулярной и перитонеальной жидкостях может быть причиной значительного числа этих транскриптомных изменений, а быстрое промывание ооцит-кумулюсных комплексов после пункции фолликулов может их предотвратить.

2. Синдром поликистозных яичников (СПЯ)

• Измнение эндокринной микросреды может повлиять на качество ооцита и нарушить его способность к развитию.
• Ооциты пациенток с СПЯ демонстрируют транскриптомные аномалии в генах, связанных с мейозом (например, генах, кодирующих микротрубочки), а также в них часто встречается нарушение митохондриальных процессов, что приводит к нарушению энергетического метаболизма и окислительного фосфорилирования.
• Адаптация протоколов стимуляции и созревания (мягкая контролируемая стимуляция яичников или IVM) может помочь пациенткам получить ооциты с более высокой компетентностью, а также снизить риск СГЯ.

3. Возраст женщины

• Более старший возраст связан с увеличением продукции свободных форм кислорода, снижением экспрессии генов, защищающих от окисления, и постепенным изменением активности митохондрий.
• Интересно, что ооциты GV и MII, по-видимому, не в равной степени подвержены возрастным изменениям - в ооцитах MII наблюдается больше возрастных транскрипционных нарушений, чем в ооцитах на стадии GV.
• Тем не менее, эффекты старения могут преимущественно проявляться в период созревания ооцитов, и защита ооцитов от оксидативного стресса в этот период крайне важна для женщин с повышенным материнским возрастом. Адаптация протоколов ВРТ к использованию антиоксидантных молекул во время IVM может быть полезна для женщин старше 35 лет, а окислительный стресс также может быть ограничен путем минимизации воздействия среды in vitro.

4. Снижение овариального резерва

• Имеются данные о том, что овариальный резерв связан с определенными профилями некодирующих РНК, которые играют ключевую роль в транскрипции и регуляции развития.

5. Образ жизни и воздействие окружающей среды

• Ооциты, подвергшиеся многочисленным вредным воздействиям в течение жизни, становятся еще более восприимчивыми к стрессу, вызванному in vitro. В настоящее время угрозу для качества ооцитов представляет загрязнение и воздействие загрязнителей окружающей среды, таких как остатки лекарств в пище и воде, токсины или хлорированные органические соединения
• Кроме того, некоторые привычки образа жизни являются генераторами окислительного стресса. У человека при курении отмечается повышенная регуляция генов окислительного стресса, что подтверждает дисбаланс антиоксидантов, возникающий при курении и наблюдаемый у животных
• Кроме того, повышенный ИМТ (>25 кг/м2) по сравнению с нормальным ИМТ (18,5-24,9 кг/м2) в ооцитах человека GV, MI и MII связан с повышением регуляции генов, связанных с метаболизмом, воспалением и окислительным стрессом. Изменения в составе фолликулярной жидкости (концентрации инсулина, лептина, триглицеридов, С-реактивного белка, цитокинов, полиненасыщенных жирных кислот) могут создавать провоспалительную, оксидантную и измененную метаболическую среду, которая оказывает влияние на фолликул.
• Употребление алкоголя ассоциируется с уменьшением количества ооцитов, полученных в циклах ЭКО, снижением частоты оплодотворения, уменьшением числа живорождений и увеличением потерь беременности (Firns et al., 2015), а также с диморфизмом ооцитов (темная цитоплазма, фрагментированное полярное тело, затвердение zona pellucida) (Setti et al., 2022).
• На эти диморфизмы также может негативно влиять потребление рафинированного сахара, но при этом ситуация может улучшаться при потреблении растительных продуктов, что указывает на то, что пищевые привычки являются важным параметром качества ооцитов (Setti et al., 2022).

6. Стимуляция яичников, лабораторные факторы и другие

(привела данные наиболее крупных исследований или те, где несколько исследователей сошлись во мнении)

• Devjak et al. (2012) продемонстрировали, что использование агонистов ГнРГ или антагонистов ГнРГ не приводит к транскриптомным изменениям в ооцитах MI (метафаза I) и MII.
• Основное различие между стимуляцией рекомбинантным и мочевым ФСГ заключалось в отсутствии активности экзогенного ЛГ и, что удивительно, не было различий в экспрессии рецепторов ЛГ/ХГЧ в трех исследованиях микрочипов. Это позволяет предположить, что, несмотря на активацию различных молекулярных механизмов, мобилизующих различные внутриклеточные пути, оба препарата обладают сходной способностью индуцировать гормональные рецепторы.
• В недавнем исследовании Liu et al., 2022 изучались преимущества мягкого протокола стимуляции яичников по сравнению с обычной стимуляцией яичников для пациенток с бедным ответом и позднего репродуктивного возраста. Авторы пришли к выводу, что мягкий протокол полезен для пациенток с бедным ответом, так как они продемонстрировали с помощью вестерн-блоттинга и гормональных анализов важность повышения регуляции сигнального пути TGF-b в этой группе.
• Несмотря на неоднородность исследований, авторы нередко говорят о преимуществах использования двойного триггера для защиты пациентов от негативного влияния одного ХГЧ-триггера (Haas et al., 2016). Тем не менее, ГнРГ-a по-прежнему оказывает апоптотическое действие, что может вызвать преждевременную атрезию желтого тела (Gonen et al., 2021).
• Примечательно, что совместное культивирование незрелых ооцитов с клетками кумулюса зрелых ооцитов от одного и того же пациента привело к транскриптомному профилю с меньшей дивергенцией по сравнению с различиями, наблюдаемыми между классическими IVM и созревшими in vivo ооцитами (Virant-Klun et al., 2018).
• Защита ооцитов от окислительного стресса во время IVM с помощью добавок антиоксидантов открывает новые перспективы в повышении эффективности IVM (Cao et al., 2020; Sallem et al., 2022).
• При IVM наблюдается возмущение процессов, связанных с митохондриями, окислительным фосфорилированием и метаболизмом (но это в целом, к примеру, авторы поощряют IVM для женщин с СПЯ).
• Криоконсервация может приводить к дисрегуляции генов, относящихся к регуляции транскрипции, убиквитинированию, клеточному циклу и путям роста ооцитов.
• В отношении других лабораторных факторов ВРТ, таких как температура, напряжение кислорода, загрязнение воздуха и свет, данные остаются скудными.