По статистике от CDC около 90 % беременных женщин принимают хотя бы один лекарственный препарат в течение беременности, а 70 % беременных принимают по крайней мере 1 рецептурный препарат
Поскольку в течение беременности кровообращение матери и будущего ребенка очень тесно связаны, принимаемые ею лекарственные препараты могут оказать неблагоприятное влияние на течение беременности или развитие эмбриона/плода
Во время беременности плод от воздействия так называемых ксенобиотиков (чужеродных химических веществ) защищает гематоплацентарный барьер, который ограничивает проникновение различных веществ из крови матери в кровь плода. Возможность проникновения вещества через этот барьер зависит от размера, конфигурации, химических особенностей молекулы. Например, лекарственные препараты с малым размером молекулы (молекулярная масса < 400) достаточно легко проходят через него. Различные патологические факторы, такие как инфекционные заболевания у матери, способны также повышать проницаемость этого барьера
Для описания репродуктивной токсичности используются несколько терминов:
🔹Эмбриотоксичность - способность вещества оказывать токсическое действие на эмбрионы (эмбрионом называют будущего ребенка на сроках 0-8 недель беременности, после 9 недели это уже плод). Эмбриотоксичность часто приводит к гибели эмбриона или к патологиям развития
🔹Фетотоксичность - способность вещества оказывать токсическое действие на уже сформированный плод, что приводит к различным дисфункциям систем органов. Например, при системном применении аминогликозидных антибиотиков беременной женщиной существует риск ототоксичности (повреждение слуха) в отношении плода
🔹Отдельно выделяют Тератогенность - это способность вещества нарушать развитие тканей и органов в момент дифференцировки тканей и формирования систем органов и приводить к врожденным аномалиям и отклонениям
Этот термин вы уже могли слышать от меня при упоминании талидомидовой трагедии. Я не буду повторно рассказывать о ней, но очень рекомендую прочесть пост здесь.
А тут я приведу другой пример тератогенного действия: варфарин при применении беременными женщинами на сроке 6-12 недель приводит к возникновению варфаринового синдрома (множество аномалий, например, деформация носа и конечностей, частичная или полная слепота, задержка умственного развития).
🔹🔹🔹
При разработке нового лекарственного вещества еще на этапе доклинических исследований изучают репродуктивную токсичность молекулы.
В исследованиях на животных тщательно исследуют влияние различных доз лекарственного вещества на фертильность, эмбриофетальное развитие, пренатальное и постранальное развитие потомства, а также на материнский организм.
Поскольку репродуктивная токсичность определяется непосредственно самой молекулой лекарственного вещества, то для дженериков такие специальные испытания на животных не требуются.
🔹🔹🔹
После проведения доклинических испытаний наступает этап изучения свойств препарата на людях (клинические исследования).
И вот тут самое интересное…
Федеральным законом 61 "Об обращении лекарственных средств" по этическим соображениям запрещено участие беременных и кормящих женщин в клинических исследованиях, кроме случаев "если проводится клиническое исследование лекарственного препарата, предназначенного для указанных женщин, при условии необходимости получения информации только во время проведения соответствующих клинических исследований". Аналогичные требования действуют и в других странах.
🩺В связи с этим, при проведении клинических исследований всегда проводят тесты на беременность для исключения участия беременных женщин и требуют от участников соблюдения контрацепции в течение всего исследования, а также определенного времени после последнего применения исследуемого препарата.
Если вы откроете реестр разрешенных клинических исследований на ГРЛС и попробуете поискать исследования с участием беременных, то найдете всего около 20 разных исследований за период с 2011 по настоящее время. В основном это будут исследования препаратов для сохранения или прерывания беременности и т.д.
Получается, что при регистрации новых лекарственных препаратов абсолютное большинство из них не имеет достаточного объема информации о клиническом применении у беременных и кормящих женщин.
А если таких данных нет, то и разрешить применение препарата у беременных нельзя
В специальных случаях, например, если препарат используется для спасения жизни пациентов, в инструкцию может быть внесено допущение, что препарат можно применять у беременных в случае, если польза для матери существенно превышает риски для плода
Как же тогда получают информацию о безопасности применения лекарственного препарата при беременности, если не из специальных клин исследований?
- В обычных КИ, если участница или партнерша участника вопреки требованиям протокола беременеет, за течением беременности и какое-то время после родов ведется наблюдение.
- При проведении ретроспективных исследований с участием женщин, у которых беременность протекала с патологией или была аномалия плода. Женщин, как правило, подробно опрашивают или изучают их медицинские данные для выявления корреляций с действием различных факторов.
- При создании различных Реестров, в которые включаются беременные женщины, принимавшие те или иные препараты по разным причинам (не знали, что беременны, не знали о рисках, врач назначил off-label и т.д.). Список таких реестров для различных лекарств есть, например, на сайте FDA.
- Из сообщений в фармаконадзор. При возникновении нежелательных реакций врач или пациент сообщает в соответствующие органы фармаконадзора. Сообщение фиксируют и в дальнейшем используют при оценке риска применения препарата у беременных.