2009 год, корпорация "Амбрелла" уже несколько лет не функционирует, но дело ее ученых продолжает жить. Наработки исследователей попали в руки биотеррористов, противостоят которым оперативники недавно созданного отряда B.S.A.А.
Одними из них стали Джилл Валентайн и Крис Редфилд - последний отправляется в Африку, чтобы лично руководить захватом одного из самых опасных преступников Рикардо Ирвина. Помощь ему в этом окажет Шева Аломар - сотрудница африканского филиала B.S.A.A., которая неплохо знает местность и хорошо умеет находить общий язык с жителями.
Следуя по пятам Ирвина, пара оперативников быстро привлекают к себе внимание и оказываются под прицелом у врагов. Сначала на них нападают рядовые головорезы, а после и чудовища, зараженные вирусом. Группа захвата, с которой герои должны были встретиться, не справляется с задачей - их убийцей оказывается огромное чудовище с десятком-другим щупалец.
Со временем Крису и Шеве удается прижать Ирвина, но главаря местных из-под носа бойцов уводит некая странная фигура в глухом балахоне и маске на лице. Напарники бросаются в погоню, используя хаммер с крупнокалиберным пулеметом - только эта пушка и спасает их от толпы зараженных, севших на хвост незваным гостям.
Целью Криса и Шевы становится нефреперерабатывающий завод, на котором должен находиться Рикардо. По пути Крис вводит напарницу в суть операции, также рассказав о том, как он с Джилл Валейнтайн вместе штурмовали резиденцию Озвелла Спенсера. В особняке оперативники встретили ни кого иного, как самого Альберта Вескера - злодей снова спутал их планы, хладнокровно убив последнего живого, на тот момент, основателя "Амбреллы".
Между врагами завязалась схватка, в результате которой Джилл вместе с Альбертом выпадают из окна особняка и исчезают в темной пропасти. Несмотря на то, что тела Валентайн и Вескера так и не были обнаружены в результате многодневных поисков, руководство B.S.A.A. записало оперативницу в списки погибших при исполнении.
Само собой, Крис не верил в гибель напарницы, но пока что у них есть задачи поважнее. А именно - сражение с Ирвингом, который их уже дожидался на заводе. Злодей хотел сказать им пару прощальных фраз перед отплытием на корабле, но герои не хотят упускать столь важную цель и отправляются в погоню.
Настигнув судно, герои взбираются на яхту, после чего Ирвинг вкалывает себе дозу вируса и превращается в очередное кошмарное чудовище. Но несмотря на всю его силу Крису и Шеве удается победить, и перед самой смертью Рикардо рассказывает им о том, что все ответы на вопросы они смогут найти в таинственной пещере, куда бойцы и отправляются после того, как их враг испустит дух.
Прибыв к месту, Крис и Шева обнаруживают цветы, из которых много лет назад основатели "Амбреллы" смогли вывести первый образец вируса "Предок", ставший в будущем настоящей катастрофой для всего человечества.