Усолье-Сибирское — один из старейших городов в Приангарье, основан в 1669 году енесейскими казаками братьями Анисимом и Гавриилом Михалёвыми, обнаружившими на берегу Ангары соляной источник и построившими здесь соляную варницу. В 1682 году после смерти Гавриила промысел был продан иркутскому купцу Ивану Ушакову, тому, чьим именем названа в Иркутске река Ушаковка. В 1704 году игумен иркутского Вознесенского мужского монастыря Макарий добился передачи права на выварку соли монастырю.
С 1765 года завод поступил в казённое управление и на нём стал применяться труд ссыльнокаторжных. В августе 1826 года в Иркутск прибыла первая группа декабристов. Ввиду отсутствия прямых указаний правительства о месте водворения декабристов иркутский губернатор решил направить двоих из них — Е. А. Оболенского и А. М. Якубовича — на Усольский солеваренный завод, здесь они находились до октября 1826 года, пока не пришло указание Николая I об отправке всех участников восстания на Нерчинский рудник. В Усолье покоится прах декабриста П. Ф. Громнинцкого(1803—1851).
В Усолье был также выслан писатель Н. Г. Чернышевский. В это время в Усолье жил в ссылке видный представитель революционного подполья П. Г. Заичневский. Вместе с Н. Г. Чернышевским отбывал в Усолье каторгу Я. А. Ушаков.
Во второй половине XIX века, особенно после отмены крепостного права, на сибирских заводах труд ссыльнокаторжных стал заменяться более производительным наёмным трудом. Это стало толчком для дальнейшего развития промышленности Сибири. В Усолье начали открываться новые производства, и в первую очередь по обработке кожи. Часть жителей села Усолья занималась крестьянским хозяйством, извозом, лесным промыслом, а наиболее зажиточные держали постоялые дворы. Некоторое время вывоз соли в различные районы страны тормозился отсутствием в Усолье железнодорожной станции. Только в 1900 году в Усолье был открыт железнодорожный разъезд, а железнодорожная станция «Ангара» (так до 1957 года называлась станция Усолье-Сибирское) со всеми её постройками и коммуникациями появилась только в 1903 году. Было в дореволюционном Усолье ещё одно предприятие — спичечная фабрика «Солнце». Перед революцией 1917 года ссылку в Усолье отбывали меньшевик И. Г. Церетели, впоследствии министр почты и телеграфа Временного правительства, эсер А. Р. Гоц, меньшевик А. Е. Попов, большевик Г. Л. Пятаков и его жена Е. Б. Бош.
После Гражданской войны в Усолье началось восстановление старых производств и создание новых. Наиболее крупным стало возведение химического завода. Завод предназначался для выпуска этиловой жидкости. Первую очередь завода по производству этой продукции государственная комиссия приняла в конце 1936 года. Важным событием в жизни города явился Указ Президиума Верховного Совета РСФСР от 25 апреля 1940 года о выделении города Усолья из районного подчинения в областное и присвоении ему названия Усолье-Сибирское (городом районного подчинения Усолье стало в 1925 году). После окончания Великой Отечественной войны все силы были направлены на восстановление и дальнейшее развитие народного хозяйства. В Усолье стали реконструировать старые и строить новые предприятия: завод горного оборудования, кирпичный, пивоваренный и другие. На химическом заводе пущены производства кислорода, хлорнафталина, соляной кислоты, хлористого этила, головакса и пергидроля[4].
C 1947 по 1953 год рядом с городом находился лагерь, входивший в систему ГУЛАГ[5].
В 1950-е годы в рамках постановления Совета Министров СССР от 17 января 1955 года «О наборе в Китайской Народной Республике рабочих для участия в коммунистическом строительстве и трудового обучения в СССР» на предприятиях и стройках города работали китайские рабочие[6].
