Спикер: Алексей Водовозов, врач-токсиколог, научный журналист, медицинский обозреватель, ведущий «Ночного дозора военврача», автор книги «Лжедиагностика»/«Пациент разумный».
Модератор: Виталий Васянович
Организаторы: https://vk.com/okhtamall_ru, https://vk.com/oxtalib
Схем лечения в домашних условиях на вебинаре предложено не будет. На вебинаре рассматривается, в каких направлениях ведётся разработка лекарств и вакцин; какие из старых лекарств испытывались, почему с ними что-то получилось или, наоборот, не получилось. Также поговорили о том, когда нам ждать первых готовых к применению в клинической практике вакцин.
В исследовательских лабораториях жизнь кипит, но нас интересует в первую очередь практика. На практике действующих лекарств нет и действующих вакцин нет, к сожалению. Лечить нужно, а лечить нечем. Поэтому пробуют всё подряд, пробуют то, что хоть немного работало против предыдущих вирусов SARS, MERS, но и там особо нечем похвастаться. Систематические обзоры показывают, что нет никакой хорошо работающей схемы лечения SARS первого и MERS. И с COVID-19 та же история: у нас пока что нет работающей схемы лечения, которая помогала бы подавляющему большинству пациентов значительно сократить «пребывание на койке» или исключала бы опасность осложнений. А осложнения – это основное, чем нам не нравится COVID-19.
Если «сложить» всё «лекарственное оборудование» на одну картинку, получаем следующую инфографику:
Понятно, что вирус проникает в клетку, для этого у него есть специфические образования в виде шипиков — S-белок. Чтобы вирус вошёл в клетку, шапочка шипика должна открыться, для этого есть специальная сериновая протеаза TMPRSS2 (можно посмотреть на инфографике в презентации) – это вспомогательный элемент, который помогает вирусу зайти в нашу клетку. В основном говорят о том, что вирус присоединяется в АПФ-2 белку, но и сериновая протеаза – тоже важная точка, потому что против неё у нас уже есть препарат. Он разрабатывался ещё во времена SARS, и сегодня он проходит клинические испытания на эффективность против COVID-19.
Собственно, что происходит: мы пытаемся хоть на каком-нибудь этапе разорвать патологическую цепочку. На то, чтобы предотвратить вхождение вируса в клетку, у нас есть только один препарат-кандидат: это камостат мезилат, ингибитор TMPRSS2, который открывает крышечку у S-белка и позволяет вирусу войти внутрь клетки.
Также у нас может быть возможность воздействовать на различные этапы жизнедеятельности вируса. Вирусу мало зайти в клетку, ему нужно сбросить с себя оболочку, высвободить РНК. Затем идёт трансляция РНК, будут синтезироваться различные полипептиды, потом из них при помощи различных ферментов будут нарезаны определённые белки и собраны новые вирусные частицы. Сначала собирается вся белковая часть, в неё загружается скопированная РНК. Затем вирус выходит из клетки с куском нашей мембраны. Если же одновременно выходит много вирусных частиц, мембрана клетки разрывается во многих местах, и клетка может разрушиться, потому что всю её мембрану разберут для «плащей», в которые вирусы заворачиваются. Зачем вирусам это нужно? В том числе для того, чтобы прятаться от иммунной системы, и это работает. К сожалению, вирусы слишком удачно прячутся от иммунной системы.
Из других старых потенциально эффективных препаратов, которые упоминаются во временных руководствах разных стран, есть производные хинина. Это хлорохин, мефлохин, гидроксихлорохин. Говорили, что они могли бы препятствовать входу вируса в клетку, или у них есть иммуномодулирующие эффекты. Вообще гидроксихлорохин применяется как иммуносупрессивное средство: он немного подавляет иммунный ответ, поэтому это лекарство применяют люди с аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка и т.д.) – т.е. при тяжёлой патологии. Но недавно в одном из небольших исследований было заявлено об эффективности этого препарата, и он тут же был скуплен и исчез из аптек и со складов. Люди с тяжёлыми патологиями, принимавшие этот препарат регулярно, остались без жизненно необходимого им лекарства.
Не обошлось и без умифеновира (Арбидол). У него вроде бы даже были некоторые мишени, в отличие от гидроксихлорохина. В клеточных культурах у Арбидола наблюдался некоторый противовирусный эффект (но не против COVID-19, а против некоторых человеческих вирусов гриппа).
Также рассматриваются некоторые ингибиторы протеаз, те специализированные ферменты, которые разделяют белки. У нас есть лопинавир, дарунавир – препараты антиретровирусной терапии, которые применяются против ВИЧ. Нельзя сказать, что ВИЧ и COVID-19 родственники, но некоторые черты жизни (особенно внутреннего цикла) местами похожи, и хотелось бы, чтобы уже имеющиеся препараты против ВИЧ были эффективны и против COVID-19.
Есть ещё одна мишень — РНК-зависимая полимераза (RdRp), которая отвечает за «раскладывание белков по полочкам», из них в дальнейшем строится вирусная частица. У нас есть несколько препаратов, которые бьют по этой РНК-зависимой полимеразе: рибавирин, ремдесивир, фавипиравир. У этих лекарств хотя бы есть конкретная точка приложения и эффекты в клеточных культурах.
Можно также рассмотреть моноклональные тела, прерывающие интерлейкиновый ответ (это уже происходит за пределами клетки – можно посмотреть на инфографике в презентации). Есть нормальные работающие препараты (против цитокинового шторма, которые может появиться и из-за COVID-19): тоцилизумаб, сарилумаб. О том, как они работают, будет рассказано ниже.
Итак, у нас есть мишени и препараты, которые по ним бьют. К сожалению, клинических эффектов мы не наблюдаем.
Особенно оглушающее отсутствие эффекта у гидроксихлорохина, который эффективно пиарился харизматичным человеком Didier Raoult. Можете прочитать, что не так было с исследованием эффективности гидроксихлорохина (спойлер: всё не так), в замечательной статье научного журналиста Леонида Шнайдера: https://forbetterscience.com/2020/03/26/chloroquine-genius-didier-raoult-to-save-the-world-from-covid-19/
То же самое касается китайского исследования: уровень не пилотного, а даже допилотного исследования с очень маленькой выборкой. Но поскольку на тот момент больше никаких исследований не было, всё внимание приковывалось к ним. Также, возможно, был финансовый интерес у тех, кто продвигал эти исследования. В России сейчас гидроксихлорохин выдают тем, кто заболел, и спасибо ещё, что не заставляют покупать. О том, что происходит с гидроксихлорохином в России, можно прочитать в статье Петра Талантова: https://medfront.org/2020/04/20/hydroxychloroquine/
В общем, препарат относительно неплохой для своих показаний: против аутоиммунных заболеваний, когда нужно подавить гиперактивность иммунитета. В случае аутоиммунных патологий этот препарат срабатывает (например, при системной красной волчанке). Поскольку есть люди, которые длительное время принимают этот препарат, можно было отследить, заболевают ли они COVID-19. Если бы препарат также защищал от заражения COVID-19, люди, принимавшие препарат на постоянной основе, не должны были бы заболевать. Те же французские исследователи по иронии судьбы показали, что ни один из пациентов с красной волчанкой, принимавший гидроксихлорохин, не избежал заражения COVID-19.
И самое неприятное, что есть у гидроксихлорохина, это кардиологический эффект. Он удлиняет интервал QT, даёт возможность сердцу срываться в неконтролируемую аритмию, в т.ч. в фибрилляция желудочков. Если человек дома, и у него внезапно фибрилляция желудочков, сделать вы ничего не сможете, а скорая сейчас едет очень долго: они в основном работают на инфекционные стационары. Не исключено, что человека в итоге не удастся спасти. Например, в Бразилии остановили исследования гидроксихлорохина после того как у них 11 человек просто погибли именно на фоне кардиотоксических эффектов на фоне приёма этого препарата.
Да, сейчас гидроксихлорохин есть в рекомендациях и врачи вынуждены его раздавать и рекомендовать, в том числе амбулаторно. Но доказанной эффективности у него нет. И если в стационаре человека с фибрилляцией желудочков спасти можно, то дома вы ничего сделать не сможете. Поэтому применение гидроксихлорохина дома – это огромный, огромный вопрос. Подавляющее большинство стран его не применяют. Его рекомендуют только в нескольких, в основном в США, во Франции и в России.
Одним из самых многообещающих препаратов был ремдесивир.
Он хорош тем, что у него есть чёткий и логичный механизм действия применительно конкретно к COVID-19. Изначально препарат разрабатывался против Эболы. И поскольку Эбола – тоже РНК-вирус, не исключено, что этот препарат сможет работать и против COVID-19. Молекула препарата – это про-лекарство, которое становится активным, когда при метаболизации «откусывается» кусок от исходной молекулы, и т.о. образуется активная молекула. Препарат мешает ингибированию репликации РНК. Но похоже, что у коронавируса есть механизм коррекции ошибок, который может бороться с действием ремдесивира.
Некоторое улучшение при применении этого препарата наблюдается у тяжёлых пациентов – а его только тяжёлым и дают, потому что препарат дорогой и редкий.
В клинических исследованиях результаты противоречивые: в некоторых исследованиях эффект наблюдается, но в некоторых исследованиях эффект не нашли.
FDA всё-таки разрешил применение препарата именно против COVID-19. У препарата мало токсических эффектов, и хоть какой-то лечебный эффект мы иногда видим. Однако, поскольку появился «официальный препарат для лечения COVID-19», будущие препараты будут сравниваться не с плацебо, а именно с ремдесивиром. И если ремдесивир всё-таки не работает, то будущие препараты, показавшие такую же эффективность как ремдесивир, будут также не работать (то есть окажутся плацебо). Но поскольку ситуация экстренная, и мы живём в ситуации «войны с вирусом», приходится идти на такие шаги.
Не исключено, что если удастся договориться, с июня препарат будет производиться в России и поступать в наши клиники. Если договориться не получится, продолжим пользоваться гидроксихлорохином и другими сомнительными препаратами.
Однако, в России есть препараты, борющиеся с цитокиновым штормом:
Разберём эту круто навороченную схему.
Когда вирус поражает альвеолярные клетки (в лёгких), они начинают «кричать о помощи». Сигнал с просьбой о помощи привлекает иммуноаттрактанты: специальные клетки иммуной защиты. Моноциты по капиллярам идут на сигнал в сторону клеток, сигналящих о помощи. Моноциты переходят из сосуда в ткани и превращаются в макрофаги под действием специфических факторов. И этот макрофаг начинает пожирать всё вокруг. Обычно пожирает вирус.
Альвеолярные клетки погибают, выделяют интерферон и сигналят окружающим клеткам и макрофагам, что надо что-то делать.
Иногда возникает отложенный интерфероновый ответ, как часто бывает и при COVID-19. Из-за этого начинается цитокиновый шторм.
На схеме есть 7 стрелочек, которые показывают, на каком уровне существующие или исследуемые препараты могут действовать.
На картинке препараты с названием – это уже существующие препараты.
Если вместо названия цифробуквенный код – это исследуемый препарат, пока не получивший названия.
Как видно, есть много препаратов, которые борются с цитокиновым штормом.
И это ещё не всё.
Те же самые моноциты, которые остаются внутри сосудистого русла, тоже активируются. И у нас тоже есть препараты, про которые известно, где они действуют, и эти препараты применяются в борьбе с цитокиновым штормом.
Например, тоцилизумаб, который разрабатывался против ревматоидного артрита, неплохо борется с цитокиновым штормом. В существенном проценте случаев этот препарат срабатывает достаточно эффективно, чтобы спасти часть тяжёлых больных с цитокиновым штормом.
Есть вероятность, что именно такие узкоспецифические препараты, применяющиеся только в клиниках, станут лечением от коронавируса.
Вакцины.
По вакцинам всё понятно, но грустно.
Если иммунная клетка (антигенпрезентирующая клетка) поймала вирус и съела его, она выставляет на свою поверхность один их антигенов, вирусных белков. Это позволяет познакомить остальные иммунные клетки с данным вирусом. Т-хелпер считывает эту информацию и активирует В-клетки, которые начинают массово производить антитела.
Антитела соединяются с шипиками вируса и механически препятствуют соединению вируса с клеткой. Также иммунитет, когда видит что-то, утыканное антителами, понимает, что это нужно уничтожить (сигнал об утилизации).
Также Т-хелпер активирует цитотоксические Т-клетки (те, которые уничтожают инфицированные вирусом клетки). Это позволяет не допустить, чтобы наша собственная клетка синтезировала много новых вирусных частиц, которые выйдут из неё и пойдут заражать другие клетки организма.
Также формируются клетки памяти. Они в будущем позволят быстрее запустить иммунный ответ, если в организм снова попадёт знакомая инфекция. Иногда получается так быстро запустить повторный иммунный ответ, что болезнь даже не разовьётся.
Какие могут быть варианты вакцин:
Все перечисленные на этом слайде варианты вакцин сейчас разрабатываются от SARS-CoV-2.
Количество потенциальных вакцин уходит за сотню вариантов. Больше всего вариантов белковых и векторных вариантов.
Но с ними есть проблема. На этом слайде разработана история разработки вакцин:
Например, вакцину от малярии разрабатывают больше 100 лет, и пока сделать её не получается. Зато вакцину от кори разработали быстро, от краснухи тоже, и от гепатита А.
Разброс может быть большой.
Так что говорить, что в ближайшие месяцы у нас появится вакцина, мы не можем.
Возможные варианты вакцин:
Живой ослабленный вирус – настоящий вирус, который поломали, и он реплицируется плохо, но иммунный ответ на него вырабатывается. Тем не менее, мы опасаемся, что в процессе его репликации что-нибудь пойдёт не так, и вирус нанесёт больший вред, чем мы ожидаем. В связи с этим таких вакцин разрабатывают меньше.
Инактивированный вирус – это убитый вирус. Он тоже вызывает иммунный ответ, но не может реплицироваться.
Современные ДНК- или РНК-вакцины содержат участок гена, который создаёт, например, шипик (S-белок). Вводим такой ген в виде, например, нанолипосомы. В клетке синтезируется большое количество шипиков, они выходят из клетки (не вирусные частицы, а только эти белки). Наша антигенпрезентирующая клетка ловит эти шипики, и развивается иммунитет (как было описано выше).
Можно создавать специальный реплицируемый вирусный штамм (как вакцина от кори) или нереплицируемый вирусный штамм (как аденовирус). Принцип тот же: нам нужно насинтезировать именно с этим шипиком другие вирусы, которые не вызывают у человека заболевание.
Также можно создать псевдовирус — оболочку с шипиками, внутри которой ничего нет. Антигенпрезентирующая клетка будет выдирать из этой оболочки шипики и представлять антиген иммунной системе.
Есть обнадёживающая информация: скорее всего мы сможем создать более-менее эффективную вакцину от коронавируса:
SARS-CoV-2 закрыт гликанами, которые прячут его от нашего иммунитета, но не полностью: есть много брешей, через которые к нему можно подобраться. Сравнивается это с другими вирусами. Например, на рисунке красной рамкой выделен SARS-CoV-2, а на рисунке у правого края – вирус ВИЧ (подписан HIV-1 Env).
Такая закрытость вируса ВИЧ гликанами – это мощный камуфляж, который до сих пор не позволил нам создать вакцину от него. А вот у SARS-CoV-2 защита значительно меньше.
Рекомендуется ресурс: https://biorender.com/covid-vaccine-tracker
Это агрегатор информации, на нём можно посмотреть, сколько сейчас в разработке вакцин, какой прогресс у этих разработок. Статистика обнадёживает: много препаратов перешли на клиническую стадию.
Самые оптимистичные прогнозы: рабочий прототип вакцины будет создан через 18-24 месяца. Вряд ли получится сделать вакцину быстрее, основываясь на том, как быстро обычно делают вакцины.
Также до сих пор изучается, какой титр антител (напряжённость иммунитета) нужен, чтобы эффективно противостоять коронавирусу. Такого рода исследования идут параллельно разработке вакцин.
Но пока, к сожалению, эта инфекция не лечится. Есть надежда, что лекарство и вакцины появятся в будущем.
Оригинальная запись