Факты о гемофилии
- Гемофилия является одной из групп наследственных нарушений свертываемости крови, которые вызывают ненормальное или чрезмерное кровотечение и плохую свертываемость крови.
- Гемофилия А и В наследуются по рецессивному генетическому паттерну, связанному с Х-хромосомой, поэтому обычно поражаются мужчины, тогда как женщины обычно являются носителями заболевания.
- Гемофилия A вызвана дефицитом фактора свертывания крови VIII, в то время как гемофилия B (также называемая рождественской болезнью) является следствием дефицита фактора IX.
- Гемофилия варьирует по степени тяжести среди пораженных лиц.
- Симптомы включают чрезмерное кровотечение из любого места в организме; характерно длительное повреждение суставов от повторных кровотечений.
- Лечение включает в себя замену фактора свертывания крови.
- Образование ингибиторов концентратов фактора лечения является значительным осложнением лечения.
- Лечение генной терапией является источником активных исследований и за этим методом лечения будущее.
Что такое гемофилия?
Гемофилия - это не одно заболевание, а скорее одна из групп наследственных нарушений свертываемости крови, которые вызывают ненормальное или чрезмерное кровотечение и плохую свертываемость крови. Термин чаще всего используется для обозначения двух конкретных состояний, известных как гемофилия А и гемофилия В, которые будут основными предметами данной статьи. Гемофилия A и B различаются по специфическому гену, который мутирует (изменяется, чтобы стать дефектным) и кодирует дефектный фактор свертывания (белок) при каждом заболевании. Редко встречается гемофилия С (дефицит фактора XI), но его влияние на свертываемость гораздо менее выражено, чем у А или В.
Гемофилия А и В наследуются по X-сцепленному рецессивному генетическому паттерну и поэтому гораздо чаще встречаются у мужчин. Этот тип наследования означает, что данный ген в Х-хромосоме экспрессируется только тогда, когда нормального гена нет. Например, у мальчика есть только одна Х-хромосома, поэтому мальчик с гемофилией имеет дефектный ген на своей единственной Х-хромосоме (и, как говорят, гемизиготен по гемофилии). Гемофилия является наиболее распространенным генетическим заболеванием, связанным с Х-хромосомой.
Хотя это заболевание гораздо реже встречается у девочек, но у них должен быть дефектный ген на обеих Х-хромосомах или один ген гемофилии плюс потерянная или дефектная копия второй Х-хромосомы, которая должна нести нормальные гены. Если у девушки есть одна копия дефектного гена на одной из ее Х-хромосом и нормальная вторая Х-хромосома, у нее нет гемофилии, но говорят, что она гетерозиготна по гемофилии (носитель). Ее дети мужского пола имеют 50% -ый шанс унаследовать один мутантный X-ген и, таким образом, имеют 50% -ый шанс унаследовать гемофилию от матери-носителя.
Гемофилия А встречается примерно у 1 из каждых 5000 живорожденных мужчин. Гемофилия A и B встречается во всех расовых группах. Гемофилия A встречается примерно в четыре раза чаще, чем гемофилия B. Гемофилия B встречается примерно у 1 из 20-30 000 живорожденных мужчин.
Гемофилию называют Королевской болезнью, потому что королева Виктория, королева Англии с 1837 по 1901 год, была носителем. Ее дочери передали мутировавший ген членам королевских семей Германии, Испании и России. Александра, внучка королевы Виктории, которая стала русской царицей в начале 20-го века, когда она вышла замуж за царя Николая II, была переносчиком. Их сын, царевич Алексей, страдал гемофилией.
Что вызывает гемофилию?
Как уже упоминалось выше, гемофилия вызвана генетической мутацией. Мутации включают гены, которые кодируют белки, которые необходимы в процессе свертывания крови. Симптомы кровотечения возникают из-за нарушения свертываемости крови.
Процесс свертывания крови включает ряд сложных механизмов, включающих 13 различных белков, классически называемых факторами свертывания крови с I по XIII и написанных римскими цифрами. Если слизистая оболочка кровеносных сосудов повреждена, тромбоциты набираются в поврежденную область, чтобы сформировать начальную пробку. Эти активированные тромбоциты выделяют химические вещества, которые запускают каскад свертывания, активируя серию из 13 белков, известных как факторы свертывания. В конечном итоге образуется фибрин, белок, который сшивается между собой, образуя сетку, которая образует окончательный сгусток крови. Белок, связанный с гемофилией A, является фактором VIII (фактор 8), а с гемофилией B является фактором IX (фактор 9).
Гемофилия A вызвана мутацией в гене фактора VIII, поэтому существует дефицит этого фактора свертывания крови. Гемофилия B (также называемая рождественской болезнью) является результатом дефицита фактора IX из-за мутации в соответствующем гене.
Состояние, называемое гемофилией С, включает дефицит фактора свертывания крови XI. Это состояние встречается гораздо реже, чем гемофилия А и В, и обычно приводит к легким симптомам. Это также не наследуется в X-сцепленной манере и затрагивает людей обоих полов.
Гемофилия A встречается чаще, чем гемофилия B. Около 80% людей с гемофилией имеют гемофилию A. Гемофилия B встречается примерно у 1 из каждых 20 000–30 000 человек. Подгруппа людей с гемофилией B имеет так называемый фенотип Лейдена, который характеризуется тяжелой гемофилией в детстве, которая улучшается в период полового созревания.
Каковы признаки и симптомы гемофилии?
Гемофилия может варьировать по степени тяжести, в зависимости от конкретного типа мутации (генетический дефект). Степень выраженности симптомов зависит от уровня пораженного фактора свертывания крови. Тяжелое заболевание определяется как активность фактора <1%, активность фактора от 1% до 5% - заболевание средней тяжести, а активность фактора более 5% составляет легкое заболевание. Степень кровотечения зависит от тяжести (количества факторной активности) и одинакова для гемофилии А и В.
При тяжелой гемофилии (A или B) кровотечение начинается в раннем возрасте и может возникать спонтанно. Пациенты с легкой формой гемофилии могут кровоточить только в ответ на травму. Женщины-носители гемофилии имеют разную степень факторной активности; у некоторых может быть уровень, близкий к нормальному, и не наблюдается каких-либо склонностей к кровотечению, в то время как у некоторых может быть меньше, чем прогнозируемое снижение на 50%, и они могут кровоточить чаще, чем женщины, которые не несут этого гена.
При тяжелой гемофилии эпизоды кровотечения обычно начинаются в течение первых 2 лет жизни. Сильное кровотечение после обрезания у мужчин иногда является первым признаком заболевания. Симптомы могут развиться позже у людей с умеренной или легкой болезнью. Кровотечение гемофилии может возникнуть в любом месте тела. Распространенными местами для кровотечений являются суставы, мышцы и желудочно-кишечный тракт. Конкретные места и типы кровотечений обсудим ниже.
Гемартроз (кровотечение в суставах) характерен для гемофилии. Чаще всего поражаются колени и лодыжки. Кровотечение вызывает растяжение суставов, значительную боль и со временем может привести к уродству. Со временем происходит разрушение суставов, и могут потребоваться операции по замене суставов.
Кровотечение в мышцах может возникнуть с образованием гематомы (синдром компартмента).
Может возникнуть кровотечение изо рта или носа. Кровотечение после стоматологических процедур является распространенным явлением, и при прорезывании новых зубов у маленьких детей может возникать кровь из десен.
Кровотечение из желудочно-кишечного тракта может привести к крови в стуле.
Кровотечение из мочевыводящих путей может привести к крови в моче (гематурия).
Внутричерепное кровоизлияние (кровотечение в мозг или череп) может привести к таким симптомам, как тошнота, рвота и / или летаргия, и может привести к смерти.
Увеличенное кровотечение после операции или травмы характерно для гемофилии.
Как диагностируется гемофилия?
Большинство пациентов с гемофилией имеют известную семейную историю этого состояния. Тем не менее, около одной трети случаев происходят в отсутствие известной семейной истории. Большинство из этих случаев без семейной истории возникают из-за спонтанной мутации в пораженном гене. Другие случаи могут быть связаны с тем, что пораженный ген проходит через длинный ряд женщин-носителей.
Если семейная история гемофилии неизвестна, серия анализов крови может определить, какая часть или фактор белка в механизме свертывания крови является дефектной, если у человека имеются аномальные кровотечения.
Следует измерить количество тромбоцитов (частиц крови, необходимых для процесса свертывания) и время кровотечения, а также два показателя свертывания крови: время протромбина (протромбиновый индекс ПИ) и время активированного частичного тромбопластина (aPTT). Нормальный уровень тромбоцитов, нормальный ПИ и длительный aPTT характерны для гемофилии A и гемофилии B. Затем можно провести специальные тесты на факторы свертывания крови, чтобы измерить уровни фактора VIII или фактора IX и подтвердить диагноз.
Генетическое тестирование для выявления и характеристики специфических мутаций, ответственных за гемофилию, также доступно в специализированных лабораториях.
Можно ли узнать, являетесь ли вы носителем гемофилии?
Поскольку мужчины с генетической мутацией будут страдать гемофилией, человек, у которого нет этого заболевания, не может быть носителем этого заболевания. Женщина, у которой есть сын с известной гемофилией, называется обязательным носителем, и не требуется никаких исследований, чтобы установить, что он является носителем гемофилии.
Женщины, чей статус носителя неизвестен, могут быть оценены либо путем тестирования факторов свертывания крови, либо с помощью методов для определения мутации в ДНК. Методы скрининга ДНК, как правило, являются наиболее надежными.
Пренатальная диагностика также возможна с помощью ДНК-тестов, выполненных на образце, полученном путем амниоцентеза или взятия проб ворсин хориона. Большинство людей замечены и проверены консультантами, которые специализируются на генетически связанных болезнях.
Какие методы лечения гемофилии?
Основой лечения является замена факторов свертывания крови. Концентраты факторов свертывания могут быть очищены от донорской крови человека или изготовлены в лаборатории с использованием методов, в которых не используется донорская кровь. Этот тип терапии известен как заместительная терапия. Заместительная терапия фактора свертывания крови осуществляется путем введения концентратов фактора свертывания крови в вену, подобно переливанию крови. Этот вид терапии можно проводить в домашних условиях с надлежащим инструктажем и тренировками.
В зависимости от тяжести состояния заместительная терапия недостаточного фактора свертывания может проводиться по мере необходимости (так называемая терапия по требованию) или регулярно для предотвращения эпизодов кровотечения (так называемая профилактическая терапия).
Людей с легкими случаями гемофилии А иногда лечат препаратом десмопрессин, также известным как DDAVP. Этот препарат стимулирует выделение веществ из тромбоцитов, которые помогают сформировать пробку из тромбоцитов. Он вводится либо медленно внутривенно, либо, иногда, в форме спрея для носа.
Обезболивающие средства могут быть назначены для облегчения симптомов, но необходимо использовать обезболивающие, кроме аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как напроксен, ибупрофен), поскольку эти типы лекарств дополнительно подавляют способность крови к свертыванию. Ацетаминофен (Тайленол) и др. часто назначают для облегчения боли.
Ингибиторы
Основным осложнением лечения является выработка так называемых ингибиторов факторов свертывания. Ингибиторы (антитела) вырабатываются, потому что организм видит концентраты фактора, используемые для лечения пациентов, чтобы уменьшить или предотвратить кровотечение, как чужеродные и активирует иммунный ответ у пациента, чтобы уничтожить посторонние вещества (фактор VIII или фактор IX).
Ингибиторы фактора VIII являются наиболее распространенными и встречаются примерно у одной трети пациентов с тяжелой гемофилией А и примерно у 1 из каждых 50 человек с легкой или умеренной гемофилией А. Это состояние обычно развиваются в детском возрасте у людей с тяжелой гемофилией А. Ингибиторы уничтожают как концентрат фактора замены VIII, так и любой фактор VIII, который присутствует в организме. Это серьезное осложнение лечения, поскольку концентраты факторов больше не эффективны при лечении этого заболевания. Действие ингибиторов по разрушению концентратов фактора VIII проявляет разную степень выраженности у отдельных людей и может даже изменяться со временем у одного и того же человека.
Примерно в двух третях случаев ингибиторы исчезают сами по себе или при лечении, известном как иммунотерапия или индукция иммунной толерантности. В случаях тяжелой гемофилии А с постоянным присутствием ингибиторов вводят концентраты других факторов, такие как концентрат активированного комплекса протромбина или рекомбинантный фактор VIIa, чтобы помочь контролировать кровотечение.
Выработка ингибиторов фактора IX встречается значительно реже и встречается примерно у 1% людей с гемофилией В. Однако они могут вызывать очень серьезную аллергическую реакцию при приеме концентратов фактора IX. Иммунная толерантная терапия для устранения ингибиторов менее успешна, чем при гемофилии А.
Инфекции
Передаваемые с кровью инфекции, такие как вирус ВИЧ и гепатит В и С, были основным осложнением лечения гемофилии в 1980-х годах. Эти инфекции передавались через концентраты фактора и другие препараты крови, которые использовались для лечения гемофилии. Использование больших пулов доноров крови для приготовления концентратов факторов производства и отсутствие специальных тестов на инфекционные агенты способствовали загрязнению продуктов крови, используемых для лечения гемофилии. К 1985 году около 90% людей с тяжелой гемофилией были инфицированы вирусом ВИЧ, и около половины всех людей с гемофилией были ВИЧ-положительный. Сегодня улучшенные методы скрининга и производства, включая методы удаления вирусов, а также развитие рекомбинантных факторов, по существу устранили это трагическое осложнение лечения.
Можно ли предотвратить гемофилию?
Гемофилия является генетическим (наследственным) заболеванием, и его нельзя предотвратить. Генетическое консультирование, идентификация носителей путем молекулярно-генетического тестирования и пренатальная диагностика доступны, чтобы помочь людям понять свой риск рождения ребенка с гемофилией.
Каковы перспективы (прогноз) для гемофилии?
До того, как были разработаны концентраты факторов, у пациентов с гемофилией продолжительность жизни значительно снизилась. Ожидаемая продолжительность жизни до 1960-х годов для людей с тяжелой гемофилией была ограничена 11 годами. В настоящее время смертность среди мужчин с гемофилией в два раза выше, чем у здоровых мужчин. Как упоминалось ранее, рост числа случаев ВИЧ-инфекции и гепатита, связанных с терапией в течение 1980-х годов, привел к соответствующему увеличению показателей смертности.
В настоящее время быстрое и адекватное лечение может значительно снизить риск угрожающих жизни эпизодов кровотечения и тяжести долговременного повреждения суставов, но ухудшение состояния суставов остается хроническим осложнением гемофилии.
Каковы возможные будущие методы лечения гемофилии?
Проводятся многочисленные исследования, чтобы изучить возможность использования генной терапии для замены дефектных генов при гемофилии. На сегодняшний день стабильного и устойчивого производства дефицитных факторов свертывания у людей не достигнуто, но это область активных исследований, которая имеет большие перспективы на будущее.