2.7. Рапамицин (Сиролимус)
Рапамицин (Сиролимус) (рис. 3) представляет собой макролидный антибиотик , производимый бактерией Streptomyces hygroscopicus, впервые обнаруженный в 1975 году в образце почвы на острове Пасхи (также известный как Рапа Нуи, отсюда и название препарата) (Sehgal et al., 1975). Первоначально были описаны противогрибковые свойства рапамицина, в то время как иммуносупрессивная и антипролиферативная активность этого препарата была обнаружена позже ( Li et al., 2014a, Li et al., 2014b; Zhou et al., 2010). В 2015 году FDA одобрило рапамицин для лечения l ymph a ngioleio myomatosis (LAM), редкое и прогрессирующее заболевание легких, которое в первую очередь затрагивает женщин детородного возраста; это был первый препарат, одобренный для лечения этого заболевания ( Xu et al., 2018). Следует отметить, что иммуносупрессивный механизм его действия в основном связан с ростом регуляторных Т-клеток и влиянием на многие другие типы иммунных клеток, включая CD4 + Т-клетки, CD8 + Т-клетки, В-лимфоциты и макрофаги ( Heitman et al., 1991 ; Sehgal, 2003).
Рапамицин и его два аналога-Эверолимус (RAD-001) и темсиролимус (CCI-779) (рис. 4) - были одобрены FDA в качестве иммуносупрессивных препаратов для трансплантации печени и почек ( Arriola Apelo and Lamming, 2016 ; De Simone et al., 2017; Pascual et al., 2017). Эти препараты были рекомендованы рабочими группами по трансплантации (Arriola Apelo and Lamming, 2016; De Simone et al., 2017; Pascual et al., 2017). Однако были описаны серьезные побочные лекарственные реакции, включая желудочно-кишечные расстройства и некоторые инфекции ( Arriola Apelo and Lamming, 2016; De Simone et al., 2017; Pascual et al., 2017).
Исходные фармакокинетические исследования рапамицина основывались на его антиандидальной активности с последующим отношением этой активности к фактическим концентрациям препарата ( Baker et al., 1978; Morris, 1992; Trepanier et al., 1998). Вкратце, когда мышам подкожно или перорально вводили 15 мг/кг рапамицина, максимальные концентрации антиандидальной активности в плазме крови достигались в течение 1 ч и сохранялись в течение первых 3 ч ( Baker et al., 1978 ; Трепанье и др., 1998). Введение рапамицина подкожно приводило к пиковому уровню активности в сыворотке крови 4,3 мг/л по сравнению с пиковым уровнем 1,83 мг / л, который был достигнут после перорального введения рапамицина ( Baker et al., 1978 ; Трепанье и др., 1998). Поэтому было высказано предположение, что биодоступность рапамицина составляет менее 50% в животной модели ( Trepanier et al., 1998).
Что касается некоторых клинических исследований, то после однократного приема рапамицина внутрь у здоровых взрослых людей его концентрация медленно снижалась с периодом полувыведения почти 82 ч ( Brattström et al., 2000). Общий клиренс рапамицина в организме составляет 278 мл / ч / кг при кажущемся объеме распределения 22,8 л / кг ( Brattström et al., 2000). Такой большой объем распределения подразумевает обширное распределение по тканям и органам, а также способствует относительно длительному периоду полувыведения этого препарата ( Emoto et al., 2013). Кроме того, были также изучены фармакокинетические свойства рапамицина у стабильных пациентов с почечным трансплантатом после перорального многократного введения; пиковые концентрации возникали в течение 1 ч у 70% пациентов, что свидетельствует о быстрой желудочно-кишечной абсорбции препарата ( Trepanier et al., 1998 ; Циммерман и Каган, 1997). Терминальное полувыведение было относительно длинним на 62,5 ± 16,2 h (Trepanier et al., 1998 ; Zimmerman and Kahan, 1997), в то время как разделение между кровью и плазмой было обширным, с отдельными пациентами, показывающими почти 5-кратный диапазон изменения ( Trepanier et al., 1998). Следует отметить, что фармакокинетический профиль рапамицина оказался демографически зависимым; например, было показано 2-кратное увеличение T max и ~44% увеличение клиренса у черных пациентов по сравнению с не-черными (Trepanier et al., 1998). Однако пол, по-видимому, не влиял на какие-либо фармакокинетические показатели ( Trepanier et al., 1998).
В последних обзорах также описан противоопухолевый механизм действия рапамицина, который основан на ингибирующем действии этого препарата на mTOR, ключевой регулятор клеточного метаболизма ( Arriola Apelo and Lamming, 2016 ; Caron et al., 2015; Tee, 2018). Кратко говоря, mTOR является Серин-треониновой протеинкиназой семейства киназ PI3K и встречается в двух белковых комплексах (mTORC1 и mTORC2) ( Jhanwar-Uniyal et al., 2015). В то время как комплекс mTORC1 более известен и его активность стимулируется внешними стимулами, глюкозой и кислородом, комплекс mTORC2 является эффектором инсулиновой сигнализации и его IGF1 ( Jhanwar-Uniyal et al., 2015). MTOR обеспечивает сигналы, необходимые для роста клеток, синтеза липидов и белков (повышенная генерация предшественников нуклеотидов) и биосинтеза митохондрий с целью получения энергии для роста клеток ( Arriola Apelo and Lamming, 2016 ; Caron et al., 2015; Tee, 2018). Однако повышенная активация сигнального пути mTOR часто возникает при злокачественных опухолях (Pópulo et al., 2012). Это вызвано активацией онкогенов, таких как AKT, RAS, PI3K, или потерей функции из-за мутаций в генах-супрессорах, что приводит к избирательному преимуществу роста опухолевых клеток над нормальными клетками ( Benjamin et al., 2011; McCubrey et al., 2011). Активация mTOR способствует экспрессии генов, изменяющих метаболизм раковых клеток, активирует HIF-1 α, что в конечном итоге увеличивает ангиогенез и c-Myc, связанные с метастазированием ( Benjamin et al., 2011; McCubrey et al., 2011).