Рак яичников: метформин был идентифицирован как мощный агент для ингибирования пролиферации опухолевых клеток, ангиогенеза и метастатического распространения рака яичников ( Gotlieb et al., 2008; Rattan et al., 2011; Wu et al., 2012). Что еще более важно, лечение метформином ингибировало рост метастатических узелков в легких и потенцировало цитотоксичность, индуцированную цисплатином, что привело к почти 90%-ному снижению роста опухоли, по сравнению с лечением одним из этих препаратов ( Rattan et al., 2011). Аналогичные наблюдения были сделаны и другими авторами ( Zheng et al., 2018). Следует отметить, что метформин обладает также способностью ингибировать образование сферических КСК яичников как из клеточных линий, так и из опухолей пациента ( Shank et al., 2012).
Обсервационно-популяционные исследования у больных раком яичников на различных стадиях развития показали положительное влияние терапии метформином у больных с ДМТ2 на течение заболевания ( Kobayashi et al., 2019; Kumar et al., 2013; Romero et al., 2012; Wang et al., 2017a, Wang et al., 2017b). Один из таких ретроспективных анализов 215 больных раком яичников, в том числе 72 женщины с сопутствующим ДМТ2, был проведен некоторыми авторами ( Kumar et al., 2013). В случаях ДМТ2 метформин применяли в среднем в течение 2-3 лет в дозах 500-1000 мг (давали два раза в день) (Кумар и др., 2013). Потребители метформина имели более высокий процент 5-летней выживаемости сравненной к тем без диабета (73% против 44%, соответственно) ( Кумар и др., 2013). Кроме того, почти у 63% пациентов с ДМТ2, использующих метформин, рак яичников был диагностирован на более поздних стадиях (83% в контрольной группе) ( Kumar et al., 2013). Аналогичные результаты, свидетельствующие о том, что метформин может оказывать благоприятное влияние на развитие эпителиального рака яичников, маточных труб или брюшины I–IV стадии, были представлены в 2012 году; 5-летняя выживаемость у женщин с ДМТ2 составила 51% , а у женщин без диабета-23% (Ромеро и др., 2012). Результаты другого ретроспективного исследования показали, что риск рецидива рака яичников, а также риск смерти могут быть ниже у женщин, использующих метформин ( Wang et al., 2017a, Wang et al., 2017b). В настоящее время продолжаются II и III фазы исследования по изучению влияния метформина на рак яичников ( Kobayashi et al., 2019).
Другие типы рака: метформин также ингибировал пролиферацию некоторых раковых клеточных линий желудка путем блокирования клеточного цикла в фазе G0/G1 ( Kato et al., 2012). Эта блокада сопровождалась сильным снижением уровня циклинов G1, особенно циклина D1, c yclin-d ependent K inase 4 и 6 (Cdk4 и Cdk6), а также снижением фосфорилирования белка R etino b lastoma (Rb) (Kato et al., 2012). Кроме того, метформин уменьшил фосфорилирование EGFR и IGF-1R, как in vitro, так и in vivo ( Kato et al., 2012). Спустя четыре года те же авторы обнаружили, что метформин может быть использован в качестве средства, эффективно ингибирующего пролиферацию раковых клеток поджелудочной железы с очень близкими молекулярными мишенями ( Kato et al., 2016). Кроме того, антипанкреатические эффекты рака от использования метформина были намного лучше, чем у KU63794 или рапамицина ( Рис.2). 3); выраженный ингибирующий эффект был индуцирован метформином в концентрации до 0,1 мм, а полное подавление пролиферации клеток было достигнуто метформином в концентрации 1 мм ( Soares et al., 2013). В концентрации, обеспечивающей максимальное ингибирование оси mTORC1 / S6K в клетках протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, 1 мм метформин индуцировал более выраженное ингибирование пролиферации, чем 5 мкм KU63794 и 100 нм рапамицина ( Soares et al., 2013).
Таким образом, как основные, так и эпидемиологические исследования показали, что метформин, препарат первой линии для лечения ДМТ2, оказывает прямое противоопухолевое действие, которое может подавлять рост различных опухолевых клеток, но также индуцировать их апоптоз, а также остановку клеточного цикла раковых клеток. Кроме того, в настоящее время проводится все большее число продолжающихся клинических исследований противораковой активности метформина, поскольку в течение нескольких лет было показано, что этот препарат клинически безопасен для ДМТ2. Очень кратко, метформин имеет благоприятный терапевтический профиль; это безопасный препарат, если его правильно применять у правильно подобранных пациентов. В некоторых особых обстоятельствах, однако, это может привести к серьезному и потенциально смертельному состоянию, которое известно как M etformin - a ssociated l actic a cidosis (MALA) ( Vecchio and Protti, 2011 ). Тем не менее, регистрируемая частота мала в клинической практике оказалась очень низкой (<10 случаев на 100 000 пациентов в год) ( DeFronzo et al., 2016). Если результаты крупномасштабных клинических исследований с использованием метформина у онкологических больных будут положительными, этот препарат должен стать альтернативной адъювантной терапией рака как для профилактики рака, так и для лечения.