Территория современного Узбекистана (как показывают находки каменных орудий в районах Ферганы и Бухары) была заселена древними людьми ещё в раннем палеолите
Череп и репродукция ребёнка-неандертальца из пещеры Тешик-Таш. (c) Fea & Sable 2003—2006
Ранние периоды деятельности на территории Узбекистана относятся к раннему палеолиту и эпохи мустье. В горах Байсунтау найдено захоронение, а в Самарканде жилище и орудия труда. В четвертичный период, климат был более умеренный и это способствовало более широкому расселению человека, следы деятельности которых были обнаружены в пустынях Каракумы и Кызылкум. В 1931—1948 годах экспедицией при участии Парфёнова Г. В. и Окладникова А. П. в Сурхандарьинской области в гроте Тешик-Таш был обнаружен скелет неандертальца. В частности было обнаружено погребение человека возрастом 8—9 лет, что даёт основания говорить о самом древнейшем ритуале погребения человека на территории постсоветского пространства. Захоронение относится к мустьерской культуре.
В 2003 году в Кашкадарьинской области на южном подножье Зеравфшанского хребта (севернее Гиссарского хребта) в пещере Ангиляк, расположенной северо-западнее Тешик-Таша, были обнаружены мустьерские орудия и пятая плюсневая кость человека, размеры которой находятся в размахе вариаций от неандертальца до анатомически современного человека. Возраст составляет 38—44 тысяч лет
В долине реки Аманкутансай в пещере Аманкутан находится стоянка первобытных людей (мустьерской эпохи) Аманкутан. На берегу реки Булбулзарсай найдена стоянка Такаликсай (позднемустьерская эпоха). К верхнему палеолиту относят фрагментарные черепа из Самаркандской стоянки. В культурных слоях Кульбулака, Самаркандской стоянки обнаружены очажные пятна, вокруг которых концентрировалась основная жизнедеятельность людей эпохи позднего палеолита.