Как ДНК избавляется от алкогольных повреждений

Перерабатывая алкоголь, наши клетки превращают его в уксусный альдегид, который, как и вообще все альдегиды, повреждает ДНК – он сшивает прочной ковалентной связью две цепочки ДНК в её двуцепочечной молекуле. Как известно, обе цепочки в ДНК удерживаются вместе множеством водородных связей – их относительно легко разорвать и потом снова восстановить, и когда с ДНК нужно считать генетическую информацию, то соответствующие белки на время разделяют обе цепи. Но если цепочки соединятся ковалентной связью, которая намного прочнее водородной, то белки, работающие с ДНК, уже не смогут в этом месте отделить одну цепь от другой. И тогда начнутся проблемы: ДНК невозможно будет скопировать и с неё невозможно будет считать информацию для синтеза белка.

Чтобы этого не случилось, нужно, во-первых, вовремя убрать избыток ацетальдегида – его превращает в сравнительно безвредный ацетат (то есть остаток уксусной кислоты) фермент под названием альдегиддегидрогеназа. Во-вторых, нужно быстро исправить дефекты в ДНК, который альдегид успел сделать. Молекулярный механизм, который здесь задействован, долгое время изучали на примере анемии Фанкони – достаточно редкого наследственного заболевания. При анемии Фанкони клетки не могут ремонтировать сшивки между цепями ДНК из-за мутации в одном из генов FANC. Суть реакций, в которых задействован белок FANC, состоит в том, что одна из нитей ДНК разрезается по обе стороны от участка, где есть сшитое альдегидом звено. Одновременно происходит репликация, то есть удвоение ДНК – благодаря репликации разрезанную цепь можно «залатать».

Исследователи из Лаборатории молекулярной биологии Совета по медицинским исследованиям в Кембридже изучали механизм «противоалкогольного ремонта» ДНК и обнаружили, что механизмов не один, а два. В статье в Nature говорится, что при ремонте по второму механизму половина межцепочечных сшивок исправлялась быстрее, при этом также шли реакции удвоения ДНК, однако никаких разрезов в ДНК не появлялось. Здесь разрывалась сама ковалентная сшивка между цепями ДНК; на одной из цепей оставалась висеть некая химическая группа, которая, впрочем, уже ничему не мешала.

Что именно расщепляет сшивку между цепями в ДНК, пока непонятно. Не исключено, что тут срабатывает физическое напряжение, которое возникает в ДНК, когда белки начинают разворачивать её спираль; но также возможно, что здесь работает какой-то фермент. Если тут действительно задействован фермент, то было бы очень интересно узнать, нельзя ли как-то подстегнуть его активность, сделать так, чтобы именно он преимущественно занимался исправлением алкогольных ошибок в ДНК.

Дело в том, что из-за разрывов в ДНК, которые возникают при ремонте первым механизмом, сама ДНК может перепутаться, соединиться с каким-то другим участком в другой хромосоме. А хромосомные перестройки – одна из основных причин онкологических болезней. Поэтому было бы лучше, если бы такие дефекты исправлял второй механизм, при котором никаких разрезов в ДНК не появляется. Лекарства, которые стимулировали бы второй механизм ремонта сшивок, очень пригодились бы тем, у кого есть проблемы с утилизацией уксусного альдегида (как, например, у жителей Азии, у которых плохо работает альдегиддегидрогенеза) и других токсичных веществ, сшивающих цепи ДНК.