Когда к власти пришел Антиох III, царство Селевкидов находилось в печальном состоянии: на востоке многие регионы отделились или были захвачены парфянами; на западе Антиох Гиеракс захватил государства Селевка II в Малой Азии, но его захватило королевство Пергам (в 228г.); лагиды из Египта полностью доминировали в восточной части Средиземного моря (228).
Желая восстановить власть Селевкидов до ее первоначального уровня, Антиох III начал с подчинения Персии и Мидии в 221 году до н.э.
Четвертая сирийская война
В том же году Антиох III попытался подавить восстание в Малой Азии, поддержанное Птолемеем IV Филопатором («любящий своего отца»), сыном Птолемея III, который взошел на престол после смерти последнего в 222 году до нашей эры. После коронации новый правитель, убивший нескольких членов своей семьи, женился на своей сестре Арсиное III.
Так началась четвертая сирийская война. Антиох III одержал несколько побед в начале конфликта (захватил Селевкию), но победу в войне одержал его оппонент. В 217 году до н.э. Птолемей IV разгромил своего противника в битве при Рафии.
Позже Антиох был вынужден оставить часть своего имущества в Сирии.
Завоевание восточных территорий
Между 216 и 214 гг. до н.э. Антиоху удалось подавить восстание в Малой Азии, захватив тем самым всю восточную часть этого региона.
Когда проблемы к западу от империи были решены, селевкиды могли нападать на восточные территории в свободное время. Собрав войско, достойное Александра (около 100 000 человек), Антиох III возглавил несколько победных походов.
В 210 и 205 гг. до н.э. селевкиды захватили Армению, Бактрию и Парфию. Они даже продвинулись в Индию, где правители региона, испуганные такой большой армией, решили заключить мир.
Антиох III, добившись подчинения государств его огромного королевства, начал серию экспедиций к берегам Персидского залива (204 г. до н.э.).
Пятая сирийская война
В 204 г. до н.э. умер Птолемей IV и на престол взошел его сын Птолемей V Эпифан ("прославленный").
Но новый правитель был лишь пятилетним ребенком, и его министры получили регентство. Именно тогда Антиох III решил воспользоваться этой слабостью и напал на Египет.
Одержав победу в битве при Панионе, селевкиды захватили Палестину и Сирию. После этого, в 197 г.до н.э., Антиох также преуспел в взятии Эфеса и всей территории близ Гелеспонта (195 г.до н.э). Когда селевкиды приблизились к Египту, Рим настоял на том, чтобы оба царства заключили мир.
В Египте это горькое поражение привело к дальнейшему упадку династии Лагидов, когда регенты решили передать свои обязанности римскому Сенату. Кроме того, в стране вспыхнули беспорядки, которые были взяты под контроль только в 186 г. до н.э. с помощью греческих наемников.
Антиох III против Рима
Однако, после победы над Египтом селевкиды не признали возвышения Рима. В 195 году до н.э. римляне установили свое господство над греческими городами, победив иллирийцев (198 г. до н.э.) и македонцев (196 год до н.э.).
Антиох III, который принял Ганнибала при своем дворе в 196 г. до н.э., показался римлянам подозрительным.
В 192 году селевкиды решили пойти на Грецию (страна была раздроблена, как никогда ранее, между римлянами, Македонией, Этолианской и Ахейской лигами), желая восстановить свою империю на западе, так же как он сделал в восточных провинциях. Так началась греческая война.
Однако римляне остановили Антиоха III в Фермопилах в том же году, и селевкиду пришлось вернуться в Азию. Вскоре после этого, в 189 году до н.э., он был побежден Сципионом Азиатским в битве при Магнезии.
В результате этой битвы Антиох III должен был подписать мир в Апамее в 188 г. до н.э.: селевкид отказался от своего имущества в Малой Азии (которое получило царство Пергама); передал почти весь свой флот римлянам; и был вынужден выплатить военную компенсацию в размере 12 000 талантов.
В следующем 187 году до н.э., Антиох III был убит жителями Елимая, пытавшимися захватить сокровища, хранящиеся в храме города. Так скончался последний великий селевкидский правитель (Антиох III, как и Селевк I, был одним из лучших царей, которых знала страна).
После его смерти на престол вступил его сын Селевк IV Филопатор ("любящий своего отца").