Тони Старк вспоминает вечеринку в канун Нового года в 1999 году, где он встречает учёного Майю Хансен (англ.)русск., создателя проекта «Экстремис (англ.)русск.», нестабильную терапию по регенерации повреждённых тканей. Учёный-инвалид Олдрич Киллиан (англ.)русск. предлагает им место в организации А.И.М., но Старк отвергает предложение, унизив Киллиана.
Спустя шесть месяцев после битвы за Нью-Йорк[к. 2] Старк страдает приступами панических атак после вторжения инопланетян. Из-за этого он создаёт множество новых костюмов. Поведение Старка вносит напряжённость в его отношения с Пеппер Поттс. В это время международный террорист, называющий себя Мандарином, устраивает серию взрывов неизвестной природы, направленных против США. Начальник службы безопасности Старка Хэппи Хоган сильно пострадал от нападения Мандарина, в результате чего Старк бросает вызов Мандарину в телеобращении. Террорист не заставил себя ждать, ответив атакой вооружённых ракетами вертолётов на особняк Тони. Хансен, которая пришла предупредить Старка, пережила нападение вместе с Поттс. Старк сбегает в костюме Железного человека, который его искусственный интеллект Д. Ж. А. Р. В. И. С. отправляет в маленький городок в штате Теннесси. Экспериментальной броне Старка не хватает достаточной мощности для возвращения в Калифорнию, и мир считает его мертвым.
Объединившись с Харли, 10-летним мальчиком, Старк расследует останки местного взрыва, несущего признаки нападения Мандарина. Он узнаёт, что «взрывы» были последствием воздействия на людей «Экстремиса». Старк оказывается свидетелем проекта не понаслышке, когда агенты Мандарина Брандт и Савин нападают на него.
Киллиан манипулировал американскими спецслужбами относительно местоположения Мандарина, заманив Джеймса Роудса – бывшего Воителя, теперь вновь переименованного на Железного патриота – в ловушку, чтобы украсть броню. Старк отслеживает Мандарина в Майами и проникает в его штаб-квартиру, используя самодельное оружие. Внутри он узнаёт, что Мандарином на самом деле является английский актёр по имени Тревор Слэттери (англ.)русск.. Киллиан, использовавший разработки Хансен как средство лечения своей собственной инвалидности, получив тем самым армию суперсолдат, раскрывает, что он настоящий Мандарин, используя Слэттери в качестве прикрытия. После захвата Старка Киллиан демонстрирует ему, что Поттс (которую он похитил) подвергается действию «Экстремис», чтобы вынудить Тони исправить нестабильность препарата. Киллиан убивает Хансен, когда она пытается помешать ему.
Старк сбегает и воссоединяется с Роудсом, обнаружив, что Киллиан намеревается напасть на президента Эллиса на борту №1. Старк спасает некоторых выживших пассажиров и экипаж, однако остановить Киллиана от похищения президента и уничтожения борта ему не удалось. Они прибывают на базу Киллиана, расположенной в конфискованном повреждённом нефтяном танкере, где Киллиан намерен убить президента в прямом эфире. Старк отправляется спасать Поттс, а Роудс — президента. Старк вызывает все свои костюмы, которые дистанционно контролирует Д. Ж. А. Р. В. И. С., чтобы оказать поддержку с воздуха. Роудс спасает президента, а Старк узнаёт, что Поттс пережила процедуру «Экстремис». Однако, прежде чем он пытается спасти её, вышка рушится вокруг них, и Поттс падает прямо в центр взрыва. Старк вступает в схватку с Киллианом и заманивает его в костюм Mark 42, который самоуничтожается, но не убивает его. Поттс, чьи силы «Экстремис» позволили ей пережить падение, вмешивается и убивает Киллиана. После битвы Старк просит Д. Ж. А. Р. В. И. С.а уничтожить все костюмы Железного человека в знак своей преданности к Поттс, а Слэттери арестовывают. Поттс излечивается, а Старку делают операцию по удалению шрапнели, встроенной вблизи его сердца. Он выкидывает свой устаревший грудной реактор в море, размышляя, что он всегда будет Железным человеком.