В 1908 году Ойген Блейлер впервые ввел в медицину диагноз «шизофрения». 30 апреля этого года исполнилось 158 лет со дня его рождения. Подарок мэтру слегка запоздал – 4 мая в журнале Nature Neuroscience вышла статья, в которой группа нейрофизиологов из Университета Дьюка (США) представила экспериментальные доказательства существования универсального нейромолекулярного механизма, вызывающего три типа патологических изменений в головном мозге, которые традиционно связывают с возникновением шизофрении у людей. И хотя результаты пока получены только на мышах, а само исследование требует независимых подтверждений, тем не менее, открытие одного общего фактора, лежащего в основе целого букета неврологических симптомов, может поставить точку в одном длительном споре, длящемся уже полтора века. Споре о природе шизофрении.
Первую часть материала можно прочитать здесь.
Роль генетики
Генетические исследования показывают, что риск заболеть шизофренией в общей популяции не более одного процента. У родственников больного шизофренией вероятность заболеть гораздо выше, причем риск пропорционально возрастает для тех из них, кто генетически наиболее близок к больному. Так, для его племянника или дяди риск развития заболевания в тот или иной период на протяжении жизни составляет около двух процентов (вдвое выше, чем в общей популяции), а для однояйцевого близнеца (генетически идентичного больному) риск приближается к 50 процентам.
Исследования лиц, усыновленных/удочеренных в раннем детстве, обнаруживают, что повышенный риск шизофрении среди родственников тех, кто страдает этой болезнью, обусловлен скорее наследственностью, чем средой. Один и тот же повышенный уровень частоты случаев данного расстройства наблюдается среди детей больных шизофренией независимо оттого, воспитываются они своим биологическим родителем, страдающим шизофренией, или растут в приемной семье. Тем не менее, до сих пор ряд клинических психологов продолжает оспаривать генетические корни заболевания. Например, Джей Джозеф в книге «The Gene Illusion» оспаривает валидность экспериментов на близнецах, однако эта точка зрения маргинальна, и почти не поддерживается другими клиницистами.
Множество психогенетических работ последних десятилетий нанесли сокрушительный удар по господствовавшим в середине XX века представлениям о «шизофреногенных семьях и матерях» и коммуникативным теориям шизофрении. Вопреки представлению, широко распространенному среди специалистов вплоть до 70-х годов прошлого века, и все еще пропагандируемому популярными изданиями, на сегодня нет никаких научных данных, которые бы подтверждали, что такие факторы, как отклонения в ролевых взаимоотношениях или нарушенное общение в семье, либо неадекватное родительское воспитание, способны вызвать шизофрению.
Еще в 1948 году Фрида Фромм-Рейхман произнесла знаменитую фразу: «Мать, провоцирующая шизофрению». Тогда же психоаналитики выдвинули предположение о том, что матери, придерживающиеся холодной и отстраненной манеры воспитания ребенка, тем самым фактически культивируют у него шизофрению. Другие психологи видели причину в «расколе», «расщеплении» во взаимоотношениях между родителями и в неадекватных, сбивающих с толку паттернах общения в семье. Согласно теории двойственных (несовместимых) требований – «double bind», предложенной антропологом Грегори Бейтсоном в 1956 году, развитию шизофрении способствуют противоречивые родительские указания при невозможности для ребенка избежать подобных ситуаций.
Такого рода теории, хоть и снискавшие признание у широкой публики, не выдержали адекватной научной проверки, прежде всего методами психогенетики. И хотя специфические особенности общения и взаимоотношений действительно выявлены в семьях людей с шизофренией, они скорее являются следствием психологических отклонений у психически больного члена семьи, нежели их причиной.
Интересная теория была выдвинута о связи возраста родителей детей-шизофреников, генетических мутаций и устойчивости уровня заболеваний шизофренией во всей популяции. Израильские генетики на выборке в 87 907 человек (рожденных с 1964 по 1976 годы), обнаружили, что возраст отца является критическим фактором для возникновения шизофрении у его потомков. Чем старше отец, тем большее количество мутаций в генах его сперматозоидов. Так, у детей, чьим отцам на момент зачатия было больше 50 лет, риск возникновения шизофрении был в три раза выше, чем у детей молодых родителей. Это может объяснить почему, несмотря на то, что больные шизофренией редко женятся и заводят детей, тем не менее, эпидемиологический уровень заболеваемости шизофренией остается относительно стабильным.
Спустя восемь лет, в США, на выборке в 25,025 человек, а также посредством мета-анализа 9 других исследований, приведенные выше цифры были уточнены, риск заболевания у потомков отцов старше 50 лет по сравнению с молодыми папами колебался между значениями в 1,46 и 3,37 раза. Наконец, в прошлом году газета The New York Times так подытожила новейшую проверку этой теории: «По сравнению с детьми, родившимися от отцов в возрасте от 20-24 года, их же отпрыски, но родившиеся после того как им исполнилось 45, имеют в два раза большие шансы развития психозов и более чем в три раза аутизма…».
То, что шизофрения возникает не в результате «поломки» какого-то одного гена, а является полигенным заболеванием, было признано еще в 2002 году. В настоящий момент генетики посредством полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association study)обнаружили более сотни генетических маркеров шизофрении. Но это, к сожалению, пока никак не приблизило современную медицину к созданию надежного диагностического теста, применимого в клинической практике. С 2009 года ряд независимых работ показал, что в возникновение шизофрении вовлечены от десяти до тысячи разных генов, которые, по всей видимости, сложным образом взаимодействуют друг с другом приводя в результате к развитию заболевания. Недавнее крупнейшее исследование связало максимальный риск развития шизофрении с маркером из 6 хромосомы, хотя в целом можно сказать, что сотни таких маркеров «размазаны тонким слоем» по всему геному.
Собственно, трудность в определении генетических маркеров связана как с полигенной природой шизофрении, так и с расплывчатыми диагностическими критериями. Некоторые психиатры, например, широко известный Карл Леонгард, утверждают, что в настоящий момент можно выделить до 22 синдромов в шизофрении – это значительно затрудняет прицельные генетические исследования. Необходимы четкие объективные критерии, связанные с физиологией – морфофункциональные нейробиологические корреляты, какие-либо нейрональные маркеры, однако до сих пор таких критериев нет.
Шизофрения с точки зрения нейрофизиологии
В 1972 году невролог Фред Плам назвал шизофрению «кладбищем для невропатологов», в том смысле, что на тот момент, как и во времена Крепелина, отсутствовало какое-либо ясное представление о нейрофизиологических механизмах заболевания. Бурный рост науки о мозге улучшил с того времени наши представления о естественных основаниях шизофрении, однако картина все так же далека от полной ясности.
Впервые анатомические различия между мозгом людей страдающих шизофренией и здоровых людей были выявлены в 1910-1915 годах. Невропатолог Эрнест Саузард показал, что у шизофреников, при посмертном визуальном осмотре, значительно увеличены мозговые желудочки (четыре естественные полости внутри мозга, которые в норме заполнены спинномозговой жидкостью). Он даже назвал этот феномен «внутренней гидроцефалией». Грубо говоря, увеличение желудочков означает деградацию серого вещества и уменьшение количества нервных связей внутри мозга.
Спустя 60 лет эти данные были многократно подтверждены методом компьютерной томографии. Затем ряд исследований показал, что эти структурные изменения мозга не связаны с теми жесткими методами, которые применялись для лечения заболевания — электросудорожной терапией, инсулиновыми комами и тяжелыми нейролептиками. В 1986 году Нэнси Андреасен с помощью структурной магнитно-резонансной томографии доказала, что у шизофреников в среднем лобные доли меньше, чем у здоровых людей. Впрочем, как и общий объем мозга.
В совокупности все эти результаты объединили в одной теории, гласящей, что шизофрения есть следствие или патологического развития мозга, или его дегенерации на протяжении жизни, что, кстати, объясняет, почему первые манифестации шизофрении происходят в подростковом возрасте. Тем не менее, у этого подхода есть и множество оппонентов, утверждающих, что дегенеративные изменения не причина, а следствие шизофрении.
Развитие техники функциональной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволило исследовать работу живого мозга в ходе решения испытуемыми тех или иных задач. С помощью ПЭТ-сканирования у шизофреников была обнаружена повышенная активность нейронов в височных долях, и особенно в гиппокампе — подкорковой структуре, отвечающей за ориентацию и кратковременную память. А электроэнцефалографические исследования подтвердили, что большинству больных шизофренией, по-видимому, свойственны чрезмерно повышенное реагирование на повторяющиеся внешние раздражители и более ограниченная (по сравнению с другими людьми) способность устранять ненужную информацию. Наряду с этим были также получены данные о том, что структуры мозга, которые, как предполагается, отсеивают не относящиеся к делу раздражители (например, лобная доля), демонстрируют пониженную активность при ПЭТ-сканировании.
Затруднение в отборе сенсорных стимулов могут быть следствием нарушения работы нервных клеток особого типа — ингибиторных интернейронов. Их основная функция – торможение деятельности основных нервных клеток мозга. Интернейроны призваны не допустить их чрезмерного реагирования на большое количество входных сигналов. Тем самым, они защищают мозг от перегрузки слишком мощным потоком сенсорной информации, поступающей из окружающей среды. В мозге больного шизофренией количество тормозного нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), высвобождаемого этими интернейронами, значительно меньше, чем в мозге здорового человека, из чего следует, что функция торможения, направленная на предотвращение перегрузки мозга, выполняется менее эффективно.
Нарушенное функционирование этих интернейронов, вероятно, приводит к изменениям в мозговых клетках, высвобождающих нейромедиатор дофамин. Его ролью в этиологии шизофрении ученые заинтересовались уже давно, так как известно, что определенные психоактивные вещества (например, амфетамины), усиливающие действие дофамина, могут вызывать психозы, напоминающие шизофрению. В то же время препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, или ослабляющие его действие, эффективны при лечении психозов. Дофамин усиливает чувствительность клеток мозга к раздражителям. Обычно обострение чувствительности полезно. Оно повышает уровень осознания человеком обстановки во время стресса или опасности, но для больного шизофренией, чей мозг и без того находится в состоянии повышенной активности, дополнительное воздействие дофамина может стать фактором, который погрузит его в психотическое состояние.
Из этих данных следует, что основное невропатологическое отклонение при шизофрении – это недостаточная регуляция мозговой активности интернейронами. Оно приводит к тому, что мозг чрезмерно реагирует на многочисленные сигналы, поступающие из окружающей среды и утрачивает способность отсеивать нежелательные раздражители. Помимо этого у шизофреников постепенно сокращается объем височных долей мозга, где обычно происходит процесс обработки сенсорных входных сигналов. Это еще больше усугубляет проблему – больному человеку становится все сложнее адекватным образом реагировать на новые раздражители.
Кроме того, дофаминергические нейроны находятся в стриатуме – полосатом теле, которое играет ключевую роль в регуляции мышечного тонуса и двигательной активности человека. Повышенный уровень дофамина здесь может служить причиной приступов кататонии.
Роль паттернов гиперактивности нейронов в одних зонах мозга при пониженной их активности в других зонах, легла в основу еще одной теории нейрофизиологических маркеров шизофрении. Также как и дисбаланс в выработке нейромедиаторов стал краеугольным камнем катехоламиновой теории этиологии шизофрении.
Новая работа ученых из Университета Дьюка демонстрирует, что и деградация нервной ткани, и гиперактивность нейронов, и повышенный уровень дофамина могут иметь одну нейромолекулярную причину – отсутствие в нервных клетках больных шизофренией актин-связывающего белка Arp2/3. И если в последующих исследованиях будет доказано, что это и вправду общий фактор, вызывающий все главные патологические изменения мозга. Что уровень белка Arp2/3 регулируется определенными генами, чья экспрессия может зависеть как от эндогенных, так и от экзогенных факторов (типа тяжелого стресса), то мечта Крепелина об универсальном физиологическом маркере шизофрении наконец осуществится. И он выиграет в своем давнем заочном споре с Блейлером и психоаналитиками. Может потому американские физиологи и повременили с публикацией, дабы не портить старику Ойгену день рождения?
Даниил Кузнецов