Первым представителем семейства Борджиа, которому выпало сыграть значительную роль в политике, был Альфонсо Борджиа, ставший позже папой римским Каликстом III. Он был первым папой-испанцем и не пользовался популярностью в Риме. Он не понимал гуманизма, зато поддерживал родственников и соотечественников из окрестностей Валенсии, где до этого был епископом. Своё внимание Каликст III сосредоточил на попытках организовать крестовый поход против турок с целью вощвращения Константинополя. На это он выделял все доступные средства. Из-за бездействия европейских государств его попытки не увенчались успехом. Каликст III умер в 1458 году.
Достойным наследником Алонсо Борджиа стал его любимый племянник Родриго Борджиа. В 1456 году дядя ему дал сан кардинала, а в 1457 году - вице-канцлера Католической церкви. Родриго Борджиа служил по очереди каждому из четырех преемников Каликста III. Его час пробил в 1492 году. Он сумел получить большинство голосов у собравшихся на конклав кардиналов.
Став папой римским Александром IV, Родриго Борджиа прославился как самый негодный человек из всех, кто когда-либо занимал папский престол. Он заслужил это звание своей безнравственностью, непотизмом и открытой поддержкой, оказываемой им своим детям. Его обвиняли во всех возможных преступлениях, и для достижения целей он не брезговал интригами, обманом, изменами и убийствами. Однако стоит признать, что Александр VI оказался весьма ловким политиком. В нелегкий период Итальянских войн, продолжавшийся с 1494 по 1559 годы, когда Франция и Испания сражались за Италию и Папскую область, Борджиа в определённой степени удалось сохранить независимость страны. Он без колебаний находил и предавал союзников, организовывал коалиции, направленные то против Франции, то против Испании, при этом часто пользуясь авторитетом папской власти для реализации политических целей.
Однако прежде всего папа Александр VI сосредоточивал свое внимание на карьере членов своей семьи. Он старался получить для Борджиа права на наследственные владения в Романье. В 1500 году назначил своего сына Чезаре Борджиа главнокомандующим войсками папы римского.
Чезаре Борджиа в течение нескольких лет вел завоевание центральной Италии. На захваченных территориях проводил административные реформы, заботился о порядке и безопасности.
Александр VI проводил и династическую политику. Своих многочисленных детей он сочетал узами брака с представителями важнейших итальянских семей. Еще одним способом снискать благосклонность влиятельных семей Италии было назначение кардиналов. Должности кардиналов Александр VI продавал ща деньги на аукционах. Упадок Борджиа наступил после смерти Александра VI в 1503 году.