Известно, что Михаил Задорнов долго боролся с тяжелым онкологическим заболеванием. В конце 2016 года юморист был прооперирован. По словам близких и родственников, биопсия мозга помогла заметно улучшить состояние артиста.
Ранее в СМИ появилась информация о том, что Задорнов принял православие и соборовался. Ранее он исповедовал язычество.
Задорнов дебютировал на телеэкране в 1982 году с монологом «Письмо студента домой». Настоящая популярность пришла в 1984 году, когда Задорнов прочитал свой рассказ «Девятый вагон». Его миниатюры читали со сцены многие известные артисты, а начиная с конца 1980-х годов он стал сам исполнять свои произведения. С начала 1990-х годов Задорнов был автором и ведущим известных телепередач, таких как «Аншлаг», «Смехопанорама», «Сатирический прогноз».
Широко известен критическими высказываниями в адрес современной западной (прежде всего американской) культуры и образа жизни. В знак протеста против дискриминации сборной России на Зимней Олимпиаде 2002 года аннулировал американскую визу (по другим источникам — был лишён визы с запретом на въезд в США).
Задорнов написал более десяти книг.
У артиста остались жена и дочь.