Отдых Святого семейства, как часть более общего сюжета о бегстве в Египет от устроенного царём Иродом избиения младенцев, был популярен в живописи. Многие художники и до Караваджо и после него обращались к этой теме. Но картина Микеланджело Меризи да Караваджо отличается от канонов, принятых в религиозной живописи. И главное её отличие в том, что картина очень красива. Согласно Евангелия от Матфея царь Ирод, узнав от волхвов о грядущем рождении мессии, испугавшись конкуренции, приказывает убить всех детей подходящего возраста...

Царь Ирод услышал от трех мудрецов с Востока, что родился новый Царь Иудейский. И решил обезопасить свое будущее, покончив с ним. Не сумев найти ребенка, он отдал приказ убить всех детей в возрасте до двух лет в Вифлееме. Но ангел предупредил об этом Иосифа, сказав: «Встань, возьми Младенца и Матерь Его и беги в Египет». Позже эта история обросла подробностями, которые не упоминались в Библии. К ним относится и эпизод отдыха по пути в Египет. С конца пятнадцатого века этот сюжет стал довольно популярным у художников...