В сентябре 2023 года в журнале Nature вышла статья, которую биологи читали примерно с тем же выражением лица, с каким физики в 1945-м читали отчёты из Лос-Аламоса. Не ужас - скорее осознание того, что мир только что изменился, и теперь нужно разбираться, насколько.
Группа под руководством профессора Якоба Ханны из Института Вейцмана в Израиле создала полные модели человеческих эмбрионов из стволовых клеток, выращенных в лаборатории, и вырастила их вне матки до четырнадцатого дня развития.
Четырнадцать дней - это примерно то время, когда у натурального эмбриона начинают формироваться структуры, необходимые для перехода к следующей стадии: закладке органов. Синтетические модели имели все характеристики и отделы этой стадии, включая плаценту, желточный мешок, хорионический мешок и другие внешние ткани, обеспечивающие динамичный рост. Для понимания масштаба: до этого момента никому в мире не удавалось создать ничего даже отдалённо похожего.
Начать надо с открытия, которое произошло несколькими десятилетиями раньше и на первый взгляд к эмбрионам никакого отношения не имело.
В 2006 году японский учёный Синья Яманака совершил то, что биологи долго считали невозможным в принципе. Он взял зрелую клетку кожи мыши - давно «определившуюся», знающую свою профессию клетку - и перепрограммировал её обратно в состояние эмбриональной стволовой клетки. Клетки, которая умеет стать чем угодно. Эти перепрограммированные клетки назвали индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, iPS-клетками. В 2012-м Яманака получил Нобелевскую премию.
Это открытие перевернуло всё понимание клеточной биологии. Оказалось, что судьба клетки - программируемая вещь. Что специализация - вовсе не приговор.
Дальше начался вопрос: а что будет, если собрать такие клетки вместе? Оказалось - они разговаривают. Учёные начали замечать, что когда стволовые клетки оставляли в покое, они объединялись в шарики, трубки и полости - некоторые из которых напоминали части эмбриона. Это было не запланировано. Это был инстинкт.
Ранние версии таких структур были примитивными - плёнка клеток на стекле, смутно напоминающая что-то живое. Но каждый год они становились всё реалистичнее. Параллельно два главных игрока - Якоб Ханна в Израиле и Магдалена Зерника-Гётц в Кембридже и Калтехе - двигались к одной точке, периодически обгоняя друг друга.
Команда Ханны не использовала оплодотворённые яйцеклетки. Они начали с человеческих плюрипотентных стволовых клеток - одни были получены из взрослых клеток кожи, возвращённых в состояние «стволовости», другие происходили из клеточных линий, культивировавшихся в лаборатории годами.
Затем - ключевой шаг. Учёные применили метод Ханны для перепрограммирования плюрипотентных стволовых клеток, чтобы вернуть их в ещё более раннее состояние - так называемое наивное состояние, в котором они способны стать буквально любым типом клеток.
Плюрипотентные клетки умеют почти всё. Наивные - умеют всё без исключения.
После этого клетки помещали в условия, имитирующие среду ранней беременности, и давали им общаться. Исследователи имитировали естественные процессы в лаборатории, направляя три типа стволовых клеток, обнаруженных на ранних стадиях развития млекопитающих, к точке, где они начинают взаимодействовать. Индуцируя экспрессию определённого набора генов и создавая уникальную среду для их взаимодействий, учёным удалось заставить стволовые клетки «разговаривать» друг с другом. И они заговорили. Сами. Без яйцеклетки, без сперматозоида, без команды сверху.
На стадии, эквивалентной седьмому дню, синтетические модели эмбриона человека представляли собой агрегаты примерно из 120 клеток диаметром около 0,01 мм. За следующую неделю это скопление превращалось в структуру со всеми признаками четырнадцатидневного эмбриона - плацентой, желточным мешком, хорионом.
Группа Зерники-Гётц в Кембридже шла параллельным курсом, работая с мышами. Их стволовые клетки самоорганизовались в структуры, которые прошли последовательные стадии развития - вплоть до бьющегося сердца и начала формирования мозга, включая переднюю его часть, желточного мешка и всех остальных зачатков органов. Бьющееся сердце. Из стволовых клеток. Без оплодотворения.
Вот что важно понять: до сих пор первые несколько недель после зачатия были для науки почти недоступны. Этических и практических ограничений - масса. Естественные эмбрионы нельзя просто взять и исследовать в любом количестве. Поэтому о том, что происходит с человеком в первые четырнадцать дней его существования, мы знаем удивительно мало - особенно с учётом того, насколько этот период важен.
«Многие потери беременности происходят в первые несколько недель, часто до того, как женщина вообще знает о беременности», - говорит Ханна. «Именно тогда закладывается большинство врождённых дефектов, хотя их обнаруживают значительно позже».
Примерно 10-15% всех подтверждённых беременностей заканчиваются выкидышем. Если считать те, о которых женщина не знала - цифра значительно выше. Большинство из них происходят именно в первые недели. Почему - мы до сих пор понимаем плохо.
Синтетические эмбрионы впервые дают возможность системно изучать этот период - не на единичных образцах, а на воспроизводимых моделях. Это может помочь учёным раскрыть причины многих врождённых дефектов и типов бесплодия, а также открыть путь к новым технологиям выращивания тканей и органов для трансплантации.
Один из самых поразительных аспектов всей этой истории - даже не результат, а процесс. Клетки самоорганизуются. Никто не рисует им схему. Никто не указывает, кому стать плацентой, а кому - желточным мешком. Они договариваются сами через химические сигналы - через ту самую «молекулярную речь», которую учёные только начинают расшифровывать.
Основа синтетических эмбрионов - способность стволовых клеток к самоорганизации и воспроизведению эмбриогенеза без оплодотворения.
Это означает, что в клетке зашита программа - не просто «стать тем-то», а «найти других и вместе построить что-то». Какой именно программный код запускает этот процесс, как клетки узнают своё место в конструкции - это открытые вопросы, которые теперь можно изучать.
У Якоба Ханны есть личная история, которую он рассказывал в интервью. Он перепрограммировал свои собственные клетки кожи в стволовые и создал из них синтетические эмбрионы. Технически где-то в израильской лаборатории существовали структуры, которые начали воспроизводить его собственное раннее развитие. Какого рода философский вопрос это поднимает - решайте сами.
За этой историей стоит любопытная человеческая драма - соревнование двух групп учёных. Команды Магдалены Зерники-Гётц и Якоба Ханны обе создавали синтетические мышиные эмбрионы, выращивая их во вращающихся стеклянных бутылках с питательными веществами - примитивных искусственных матках.
Зерника-Гётц, польский биолог, работающая одновременно в Кембридже и Калтехе, в июне 2023 года объявила о своём прорыве с человеческими эмбрионами прямо с трибуны конференции - до публикации статьи. Ханна опубликовал свою работу в Nature в сентябре того же года. Обе группы претендовали на приоритет, обе получили международное признание.
Модели Зерники-Гётц, развивающие структуры мозга и бьющееся сердце, вошли в список «Семь технологий, за которыми стоит следить в 2023 году» по версии Nature. Синтетические мышиные эмбрионы Ханны были названы «Методом года 2023» по версии Nature Methods, а его человеческие модели вошли в список изобретений года TIME. Здоровая конкуренция иногда двигает науку быстрее грантов.
В 1979 году международное биоэтическое сообщество установило правило: человеческий эмбрион нельзя исследовать в лаборатории дольше четырнадцати дней после оплодотворения. Именно на пятнадцатый день у натурального эмбриона появляется первичная полоска - первый признак формирования оси тела, первый намёк на будущую нервную систему.
Четырнадцать дней - это граница, до которой наука может смотреть. Дальше - нельзя.
Исследования синтетических эмбрионов потенциально позволяют обойти правило четырнадцати дней, поскольку формально синтетические структуры созданы без оплодотворения. На них правило технически не распространяется.
Это поставило регуляторное сообщество в неловкое положение. Недавние эксперименты показали, что плюрипотентные стволовые клетки человека способны самоорганизовываться и воспроизводить эмбриональные черты, что поставило под сомнение адекватность правила четырнадцати дней и вызвало призывы к его пересмотру.
Международное общество исследований стволовых клеток (ISSCR) пока занимает осторожную позицию: официально синтетические эмбрионы называют «моделями». Организация настаивает на том, что они являются лишь «моделями» - чтобы оградить учёных от сенсационных заголовков, общественного недовольства и реального регулирования.
Но вопрос висит в воздухе: если модель воспроизводит все структуры натурального эмбриона и ведёт себя идентично ему - в какой момент она перестаёт быть моделью и становится… человеком?
Перечень практических применений выглядит почти фантастически - но каждое из них технически обоснованно.
Понимание выкидышей и бесплодия. Большинство потерь беременности происходят именно в «чёрном ящике» первых недель. Синтетические эмбрионы впервые позволяют изучать этот период системно. Это этичный способ раскрыть тайны самых первых стадий эмбрионального развития и помочь раскрыть причины многих врождённых дефектов и форм бесплодия.
Тестирование лекарств. Сейчас определить, как то или иное вещество влияет на ранний эмбрион, крайне сложно. Синтетические модели открывают путь к экспериментам, которые невозможно провести на живых эмбрионах - например, к определению воздействия лекарственных препаратов или других веществ на развитие плода.
Органы для трансплантации. Это, пожалуй, самая долгосрочная и самая масштабная перспектива. Достижения синтетических эмбрионов поднимают вопрос ещё одного применения - выращивания человеческих органов для регенеративной медицины. Компания Renewal, основанная Ханной, планирует использовать синтетические эмбрионы как своего рода биопринтер для производства медицински ценных клеток в случаях, когда другие методы не работают.
Репродуктивная медицина. В долгосрочной перспективе это открытие поднимает вопрос о возможности зачатия ребёнка однополыми парами без использования донорских яйцеклеток или сперматозоидов. Технически - это уже не фантастика. Этически и регуляторно - разговор только начинается.
Что это не решает? Синтетические эмбрионы пока остаются именно моделями - очень точными, но не идентичными. Зерника-Гётц неопределённа в том, как далеко может зайти их развитие без хорошего заменителя плаценты. Ни одна из существующих синтетических моделей не доказала способности развиться дальше четырнадцатого дня с тем же успехом, что и натуральный эмбрион.
Если провести аналогию с органоидами и направленной дифференциацией стволовых клеток в пробирке - ни один из существующих методов пока не может полностью воссоздать сложную среду развития in vivo с многоклеточными взаимодействиями. Прорыв реальный. Путь до клинического применения - долгий.
Открытие уже влечёт за собой регуляторную и философскую работу, которая будет идти параллельно с научной.
Что такое «человеческий эмбрион» в юридическом смысле, если он создан без оплодотворения? Когда синтетическая структура приобретает моральный статус? Где граница между моделью и существом?
На эти вопросы нет готовых ответов. Их будут вырабатывать совместно - биологи, юристы, философы, религиозные мыслители и, в идеале, общество в целом. Пока наука бежит быстрее, чем успевает формироваться регуляторная база.
«Первый месяц развития - это практически чёрный ящик для исследователей», - говорит Ханна. Синтетические эмбрионы впервые дают нам фонарик, чтобы посветить внутрь. Что там окажется - мы только начинаем узнавать.
Продолжение следует.
ОТКРЫТ НАБОР НА КУРС «СЦЕНАРИЙ ТЕЛЕСЕРИАЛА».
СЛЕДУЙТЕ ЗА БЕЛЫМ КРОЛИКОМ!