Ожирение – это хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, представляющим угрозу здоровью, и являющееся основным фактором риска ряда других хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания.
Ожирение является многофакторным заболеванием, в формировании которого, помимо дисбаланса между потреблением и расходом энергии, участвуют высококалорийная диета, увеличение размера порций, нарушенный суточный ритм приема пищи, малоподвижный образ жизни, хронический стресс, а также все более часто диагностируемые расстройства пищевого поведения являются основными факторами, способствующими развитию ожирения.
Доказано также, что ИМТ зависит от наследственных факторов на 40-70%, идентифицировано множество генов, кодирующих работу тех или иных звеньев регуляции массы тела и обмена веществ.
То есть наследственная предрасположенность к развитию ожирения реализуется под воздействием вышеуказанных факторов.
Все они способствуют структурным изменениям жировой ткани (гипертрофии и гиперплазии адипоцитов) и изменению ее секреторной функции. И так жировая ткань становится источником хронического воспаления, продуцируют и адипокины.
В свою очередь хроническое воспаление жировой ткани лежит в основе патогенеза инсулинорезистентности. Особенно в этом отношении активен висцеральный жир. И именно тут мы уже говорим о КПГ- конечных продуктах гликирования.
Концентрация КПГ увеличивается при- старении, воспалении, нефропатии, атеросклерозе и др заболеваниях. Наиболее активно гликирование затрагивает коллаген: аминокислотные остатки лизина и аргинина под воздейсткием КПГ образуют доп связи между молекалуми коллагена что и приводит к снижению его эластичности.
А так как коллаген содержится не только в коже но и во всех видах соед ткани то эти модифицированные белки с годами накапливаются в компонентах опордно- двигательного аппарата- связки сухожилия-и тд.
Накопление КПГ например в фолликулярной жидкости отрицательно коррелирует с ростом фолликулов.
Уровень КПГ напрямую коррелирует с возрастом.
То есть наше старательное похудание и снижение уровня глюкозы глобально направлено на снижение количества КПГ и именно так мы пытается управлять метаболизмом, приостановить старение.
Поэтому Мы перешли сейчас от восприятия ожирения как слабоволия к пониманию его как хронического рецидивирующего заболевания со сложным патогенезом.
Недостаточно одной лишь модификации образа жизни в долгосрочной перспективе. Каждый врач должен быть готов работать с пациентом с ожирением-эндокринологи, терапевты, кардиологи, гинекологи, дерматовенерологи, косметологи, хирурги.
Что же мы можем предложить для медикаментозного управления весом?
Исторически фармакологическая терапия ожирения складывалась так:
· 1 этап (периферический): Ингибиторы липаз (орлистат). Препарат блокирует ферменты, расщепляющие жиры. В итоге: часть жира не всасывается
и выводится через кишечник. Препарат пациентам было сложно принимать. Проблемы с переносимостью. “Какой стол такой и стул”
· 2 этап (центральный): Сибутрамин. Эти препараты снижали аппетит через нервную систему и центры голода в мозге. НО давалась такая терапия тяжело с множеством нежелательных и побочных эффектов: тахикардия, тревожность, бессонница и тд. Эфеективность была высокой, но множество рисков. Их использование даже было ограничено или запрещены в ряде стран именно из-за безопасности
· 3 этап (комбинированный): Фиксированные комбинации (сибутрамин+метформин)
Наконец мы вступили в новую эру с 2005 аж года с диеты (эксенатид) началась эра терапии инкретинами ГПП-1. Глюкагоноподобный пептид-1 взаимодействует со своим рецептором в поджелудочной железе приводит к снижению секреции глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина. Глюконеогенез (образование новой глюкозы) в печени также подавляется. В результате уровень глюкозы в крови снижается. Так же есть центральное воздействие на гипоталпмус со снижением аппетита. Единственный минус эндогенного GLP-1 — это его быстрое, в течение пары минут, расщепление, что было решено с синтетическими его аналогами.
Первым агонистом ГПП-1 стал лираглутид-эффективный препарат с ежедневные инъекциями.
Далее появился семаглутид-он рекомендуется пациентам с ИМТ ≥ 30 кг/м2 или ИМТ ≥27 кг/м2 при наличии факторов риска и/или коморбидных заболеваний, таких как предиабет, СД 2, артериальная гипертония, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ во сне или сердечно-сосудистые заболевания в качестве дополнения к низкокалорийной диете и физической активности.,
То есть если изначально препарат был для лечения СД, то теперь нам расширили возможности не только для ожирения но для избыточной массы тела, если есть коморбидность.
Существует стандартная схема 0.25, 0,5 мг, 1 мг, 1,7 мг с интервалами 4 недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости. И до достижения терапевтической дозы – 2,4 мг. FDA недавно одобрило более высокую дозу (7,2 мг) семаглутида для снижения веса и его долгосрочного удержания у взрослых пациентов с ожирением. Основанием послужили результаты клинического исследования в котором приняли участие 1407 взрослых пациентов с ИМТ ≥30 кг/м² без сахарного диабета 2 типа.
На данный момент все чаще обсуждается оффлейбл микродозинг и попытки не повышать дозу препаратов как можно дольше, так как
вместе со снижением веса пациент может получить и нежелательные эффекты. Помимо тошноты, вздутия и запоров это:
- Нутритивные дефициты: Несбалансированная диета на фоне снижения аппетита. Когда пациент паразитирует на глутидах и есть 2 раза в неделю непонятно какую еду- мы получаем и анемии, и даже остеопорозы. Гормональный фактор (у женщин): Потеря жира = потеря источника эстрогенов в менопаузе → усугубление атрофии тканей.
- Эстетические проблемы- ozempic face, ozempic body, ozempic eyes.
Чтобы снизить эти побочные явления важны:
• Плавная титрация дозы
• Параллельная длительная работа с диетологом. Не препарат дрессирует, а выстраивание новой системы питания и образа жизни.
• Индивидуальные цели. Прием препарата по времени не ограничен
• психотерапия для нормализации пищевого поведения
Улучшили семаглутид с помощью амилина, выпустив препарат Кагрилинтид — это аналог гормона амилина длительного действия, работая синергично с семаглутидом (агонист GLP-1), чтобы замедлять опорожнение желудка, подавлять аппетит и глюкагон, в виде комбинированного препарата CagriSema.
Двойные агонисты расширяют возможности.
Тирзепатид воздействует уже на два различных рецептора: ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) снижая аппетит и ускоряя сжигание жира. У него Аналогичный принцип титрации (2,5 → 5 мг → 10 мг → 15 мг). Но гораздо менее выраженные жалобы со стороны работы ЖКТ
Ведется дальнейший поиск более селективных препаратов
Сейчас на горизонте маячит волна мультиагонистов нового поколения, с более широким спектром действия и улучшенной эффективностью,
На подходе уже третья волна агонистов!
Ретатрутид - это уникальный агонист тройного гормонального рецептора, представляющий собой единый пептид.
GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1): снижает аппетит и замедляет опорожнение желудка, помогая людям дольше чувствовать сытость.
ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид): способствует снижению уровня сахара в крови после еды и улучшает метаболизм жиров.
Глюкагон: способствует сжиганию жира и увеличивает расход энергии (сжигание калорий) в состоянии покоя.
В исследовании второй фазы препарат привел к снижению веса до 24,2% менее чем за год. Исследователи отмечают, что эффективность ретатрутида сопоставима с эффективностью бариатрической хирургии. Ждем финальных испытаний и регистрации.
И еще новый виток лечения ожирения
Кафраглутид (МариТайд) — разрабатываемый препарат, блокирующий ГИП и активирующий ГПП-1. Для его применения может потребоваться всего лишь ежемесячная или двухмесячная доза. И он доказано увеличивает мышечную массу.
Где-то в чертогах разума эндокринолог мечтает о связке совместного использования агонистов с препаратами, сохраняющими мышечную массу, такими как бимагрумаб и тревогрумаб.
Итог:
Следующие поколения препаратов для лечения ожирения более разнообразны и потенциально более эффективны. Новые механизмы действия, пероральные формы и многоцелевые методы лечения позволяют более персонализировано подходить к лечению пациентов.
Беря под контроль высокую глюкозу как источник лишнего веса и как результат повышенного уровня воспаления, инфламейджинга, врач не только останавливает каскад старения но и поворачивает время вспять.
Наталья Ларионова
Врач эндокринолог/косметолог
Запись на консультацию larionova.md