Препараты на основе агонистов рецептора GLP-1, такие как семаглутид или тирзепатид, значительно снижают вес у большинства людей. Однако примерно каждый десятый пациент теряет менее 5% веса, а многие во время лечения страдают от тошноты и расстройств пищеварения. Сотрудники компании 23&Me проанализировали свою базу данных и показали, что индивидуальные вариации эффекта этих препаратов зависят в том числе от генетических факторов. Наибольший вклад внесли варианты в генах белков-мишеней семаглутида и тирзепатида — рецепторов GLP-1 и GIP. Однако негенетические факторы, связанные со здоровьем и образом жизни, остаются более мощными предикторами потери веса.
Вопрос первостепенной важности: сколько килограммов можно сбросить на этих препаратах?
Показатели варьируют. Попробуем разобраться, почему.
Препараты для лечения ожирения и диабета, содержащие агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1, ГПП-1), сейчас принимают миллионы взрослых людей во всем мире, и ожидается, что число их будут расти. Многим пациентам удается снизить вес на 20% за относительно короткое время — результат, который еще недавно казался невообразимым.
Семаглутид (коммерческие названия Оземпик, Вегови) действует на рецепторы GLP-1, тирзепатид (Мунджаро, Зепбаунд) — сразу на две мишени: на рецепторы GLP-1 и рецепторы другого гормона, вырабатываемого клетками кишечника, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Гормоны вырабатываются после приема пищи, стимулируют секрецию инсулина и помогают регулировать аппетит. Подобным образом работают и их аналоги в составе препаратов. Связывание рецептора GLP-1 с его естественным или искусственным агонистом передает организму сигнал о насыщении (это и есть причина, по которой люди меньше едят во время лечения).
Большинство людей, принимающих агонисты GLP-1, добиваются снижения веса не менее чем на 10%. Но есть сравнительно небольшая группа людей — примерно один из десяти, — теряющих менее 5% веса. А некоторые вообще не отвечают на терапию. Примерно у одного из трех проявляются побочные эффекты — тошнота и рвота, диарея или запор.
Возможные генетические причины такого разброса исследовали сотрудники компании 23andMe, предоставлявшей услуги по потребительской генетике. Их статья опубликована в Nature.
А разве 23andMe не обанкротилась?
Обанкротилась в прошлом году, и это была шумная история. Было много споров и об этой ситуации, и о перспективах использования ее данных в научных целях, и о том, имеет ли право на существование «потребительская» или «развлекательная» генетика. (Подробнее на PCR.NEWS.) Позднее основательница компании Энн Воджицки выкупила ее за $305 млн. В настоящее время 23andMe Research Institute позиционирует себя как некоммерческую медицинскую исследовательскую организацию, ее сотрудники публикуются в научной периодике. Однако в то же время постоянным клиентам предлагают новые исследования их геномов.
Что и как они нашли?
Чтобы выявить потенциальные генетические факторы, способствующие или препятствующие похудению на фоне семаглутида или тирзепатида, авторы статьи провели полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) в данных 23andMe. (Это метод, который позволяет выявить связь между присутствием у людей тех или иных вариантов генетической последовательности и интересующим признаком — например, степенью похудения при лечении. GWAS периодически критикуют, но с его помощью удается получить значимые результаты.) Данные включали как генетическую информацию, так и самоотчеты людей, получавших агонисты GLP-1.
Люди из этой выборки потеряли в среднем 11,7% (11,3 кг) массы тела примерно за 8,3 месяца лечения. Однако стандартное отклонение было значительным — 9,5%, то есть кто-то почти не потерял веса, а кто-то потерял гораздо больше среднего, отдельные индивиды — до 30%.
Поиск провели более чем для 15 000 человек и обнаружили варианты в генах GLP1R и GIPR, которые кодируют две основные мишени препаратов. Варианты в первом из них влияли на то, потеряет ли человек больше или меньше массы тела, во втором — на вероятность осложнений со стороны ЖКТ (тошноты, рвоты).
Что с GLP-1?
Вариант, обозначенный rs10305420, в гене GLP1R рецептора GLP-1 был связан с несколько бо́льшим (на 0,641%) снижением индекса массы тела (ИМТ). В пересчете на единицы массы это примерно 0,76 кг дополнительной потери веса на каждый аллель гена с таким вариантом. Мы помним, что каждый ген у человека представлен двумя копиями, доставшимися от отца и от матери. Таким образом, люди, у которых в определенном положении последовательности гена GLP1R находится Т в обеих копиях гена, теряли на 1,5 кг больше, чем люди с буквой С в обеих копиях.
Аллель Т чаще всего встречается среди людей европейского происхождения: 64% имеют хотя бы одну копию, 16% имеют две. Для лиц африканского происхождения она нехарактерна: лишь около 6% — носители хотя бы одной копии, 0,1% — двух копий.
Это миссенс-вариант, то есть замена С на Т в гене проводит к замене аминокислоты в белке (пролин в седьмом положении заменяется на лейцин— Pro7Leu). Авторы предполагают, что замена аминокислоты стабилизирует структуру определенного участка белка, и это способствует усилению сигнала от рецептора. Аллель Т также ассоциирован с меньшим риском диабета 2 типа.
Поскольку опросники, которые 23andMe предлагала клиентам, были довольно подробными и оригинальными, удалось также установить, что носители аллеля Т реже едят красное мясо и орехи по сравнению с неносителями, чаще — сладкие блюда и напитки, чаще предпочитают шоколадное мороженое ванильному и чаще сообщают о кариесе зубов. Значение этих находок остается неясным.
Еще два варианта в гене GLP1R (rs11760106 и rs9357296) были ассоциированы с потерей веса, но кроме того, с побочными эффектами, такими как тошнота и рвота. Не исключено, что первое было следствием второго.
А что с геном второго рецептора?
Вариант rs71338792 в другом гене — GIPR, гене рецептора GIP, был связан с тошнотой и рвотой у людей, принимающих тирзепатид. На потерю веса вариант rs71338792 не влиял. Примечательно, что rs71338792 почти всегда наследуется вместе с распространенным миссенс-вариантом rs1800437, который приводит к замене аминокислот Glu354Gln в рецепторе и, как считается, нарушает его функцию. Возможно, поэтому связывающийся с GIP компонент тирзепатида не может подавить тошноту, вызванную GLP-1-компонентом.
Согласно гипотезе авторов, повышенная вероятность тошноты на фоне приема тирзепатида должна быть у тех, кто имеет замены в обоих белках-рецепторах (Pro7Leu в GLP1R и Glu354Gln в GIPR) — это примерно 0,6% людей европейского происхождения. Возможно, им не следует назначать тирзепатид, тем более что выбор препаратов этого класса становится все шире.
Но это полтора килограмма, а разброс потери веса на этих препаратах — десятки килограммов!
Авторы подчеркивают, что на потерю веса и побочные эффекты при лечении этими препаратами влияют негенетические факторы. По сравнению с ними эффект генетических вариантов представляется незначительным. Однако с учетом всех этих факторов можно прогнозировать, насколько снизится вес конкретного человека. Авторы создали для этого математическую модель, учитывающую обнаруженные ими генетические факторы, а также негенетические, включая возраст, пол, тип лекарства и дозы, наличие диабета второго типа, гипертензии и неалкогольной жировой болезни печени.
Людей, принимавших препараты для снижения веса, разделили на группы в соответствии с прогнозом (четверть с наибольшей прогнозируемой потерей веса, четверть с наименьшей потерей веса и все остальные, со средними значениями), а потом посмотрели реальную динамику их веса. Прогнозы оказались верными.
Есть и еще нюанс, который отмечает автор комментария в Nature. Связь между вариантом rs10305420 в гене GLP1R и потерей веса была подтверждена более чем у 4800 человек из когорты биобанка All of Us, однако метаанализ прошлого года, включавший 6750 человек из девяти биобанков, этой ассоциации не выявил. Так что для подтверждения надежности результатов нужны дальнейшие исследования. Тем не менее они могут помочь выбрать наиболее подходящий препарат с учетом генетических данных пациента, а также создать более совершенные препараты для лечения ожирения и диабета.
Подробнее об этом исследовании на PCR.NEWS.
Больше статей о медико-биологических науках на нашем сайте
Темы этого материала связаны с научными исследованиями и результатами
опубликованных работ. Информация представлена исключительно в ознакомительных целях. Она не предназначена для постановки диагноза, назначения лечения или принятия медицинских решений.
Материал не содержит медицинских рекомендаций и не должен рассматриваться как руководство к самолечению. Для решения медицинских проблем необходимо обратиться к специалисту.