Апрельский выпуск Nature Neuroscience в основном посвящен работам, направленным на изучение процессов принятия решений. В нем читатель сможет ознакомиться с разнообразными дополнениями к дофаминовой теории принятия решений; узнать о новой теории, которая объясняет искажения в оценке восприятия; прочесть о тройной диссоциации информации в первичной моторной коре; ознакомиться с новым возможным терапевтическим методом противодействия нейродегенеративным заболеваниям через контроль астроцитов; узнать о связи сна, глии и митохондрий и о других не менее интересных научных работах.
Клеточная и молекулярная нейронаука
Критическая важность белков липрин-α в качестве главных регуляторов сборки пресинаптических контактов у человека
Формирование синапсов млекопитающих влечет за собой точное выравнивание мест пресинаптического высвобождения с постсинаптическими рецепторами, но как зарождающиеся межклеточные контакты преобразуются в сборку пресинаптических специализаций, остается неясным. Руководствуясь новаторскими работами на беспозвоночных, исследователи предполагают, что в синапсах млекопитающих белки липрина-α – важны для направления аксонов – напрямую связывают начальные транссинаптические контакты с последующими этапами. В новой работе демонстрируется, что в нейронах человека, лишенных всех четырех изоформ липрина-α, формируются зарождающиеся синаптические контакты, но блокируется рекрутирование компонентов активной зоны и накопление синаптических везикул, что приводит к образованию «пустых бутонов» и потере синаптической передачи. Взаимодействия с молекулами пресинаптической клеточной адгезии семейства LAR-RPTP или нейрексинами через CASK (каркасный белок, участвующий в синаптическом трансмембранном закреплении белков и транспортировке ионных каналов) необходимы для локализации липрина-α в возникающих синаптических сайтах. Липрин-α впоследствии рекрутирует пресинаптические компоненты посредством прямого взаимодействия с белками ELKS. Т.о., сборка пресинаптических терминалей человека регулируется иерархической последовательностью событий, в которой рекрутирование белков липрина-α с помощью пресинаптических молекул клеточной адгезии является критическим начальным шагом.
Marcó de la Cruz, B., Campos, J., Molinaro, A. et al. Liprin-α proteins are master regulators of human presynapse assembly. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01592-9
Заболевания нервной системы
Блокировка некоторых аберрантных дипептидных повторов приводит к нейропротекции внеклеточного матрикса при БАС и ЛВД
Наличие в тканях мозга белков с дипептидными повторами является основным патогенетическим признаком патологии бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД), связанных с геном C9orf72, но их физиологическое влияние еще полностью не определено. Исследователи создали мышиные модели с отключенным дипептидным повтором C9orf72 и продемонстрировали повторение ключевых особенностей БАС и ЛВД, включая гипервозбудимость кортикальных нейронов, возрастную потерю спинальных мотонейронов и прогрессирующую двигательную дисфункцию. Также количественная протеомика выявила увеличение количества белков внеклеточного матрикса в спинном мозге мышей, при этом наблюдалось наиболее повышенное содержание белка коллагена COL6A1. Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β1) – один из наиболее предсказанных регуляторов этой сигнатуры внеклеточного матрикса. Экспрессия polyGR – одного из наиболее опасных аберрантных дипептидных повторов – в нейронах плюрипотентных стволовых клеток человека была достаточной для индукции TGF-β1, а затем COL6A1. Нокдаун ортологов TGF-β1 или COL6A1 в модели polyGRDrosophila усугубил нейродегенерацию, в то время как экспрессия TGF-β1 или COL6A1 в индуцированных плюрипотентных мотонейронах, полученных из стволовых клеток пациентов с БАС и ЛВД, защищала от гибели клеток, вызванной глутаматом.
Milioto, C., Carcolé, M., Giblin, A. et al. PolyGR and polyPR knock-in mice reveal a conserved neuroprotective extracellular matrix signature in C9orf72 ALS/FTD neurons. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01589-4
Контроль реактивности астроцитов как новый метод в терапии нейродегенеративных заболеваний
Болезни, травмы и старение вызывают патологические реактивные состояния астроцитов, которые способствуют нейродегенерации. Вероятно, если модулировать активность астроцитов, можно предотвратить этот процесс. Коллектив исследователей из США разработал платформу фенотипического скрининга астроцитов для выявления химических модуляторов их реактивности. Используя эту платформу, исследователи определили ингибиторы гистондеацетилазы 3 (HDAC3) как эффективные супрессоры патологической реактивности астроцитов и продемонстрировали, что при их ингибировании молекулярные и функциональные характеристики реактивных астроцитов in vitro снижаются. Кроме того, ингибирование HDAC3 обезвреживает экспрессию и функцию патологических генов астроцитов, одновременно способствуя экспрессии генов, связанных с полезными астроцитами.
Clayton, B.L.L., Kristell, J.D., Allan, K.C. et al. A phenotypic screening platform for identifying chemical modulators of astrocyte reactivity. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01580-z
Глия
Как связаны между собой сон, глия и митохондрии
Считается, что сон восстанавливает энергетический гомеостаз мозга, важную роль в поддержании которого играет глия. Также давно известно, что митохондрии являются важными медиаторами производства энергии нейронами. На основе этих фактов исследователи из США предположили, что передача сигналов через митохондрии может быть ключевой в связи энергетического метаболизма мозга с ежедневным сном. Исследователи показывают, что глия дрозофилы демонстрирует ежедневный цикл глиального митохондриального окисления и накопления липидов, который зависит от предшествующего пробуждения и требует наличия ортологов аполипопротеина E млекопитающих (APOE) (белок-участник метаболизма липидов) дрозофилы NLaz и GLaz, которые опосредуют перенос липидов нейрон-глия. В свою очередь, полная ночь сна необходима для клиренса глиальных липидов, окислительного восстановления митохондрий и максимальной митофагии нейронов. Нокдаун нейронального NLaz вызывает накопление окислительного стресса в нейронах, а белок реакции митохондрий на их повреждение Drp1 необходим для ежедневного накопления глиальных липидов. Полученные данные позволяют предположить, что нейроны избегают накопления окислительных повреждений митохондрий во время бодрствования за счет митофагии и передачи повреждений глии в виде липидов.
Haynes, P.R., Pyfrom, E.S., Li, Y. et al. A neuron–glia lipid metabolic cycle couples daily sleep to mitochondrial homeostasis. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01568-1
Периферическая нервная система
Каинатный рецептор, определяющий холод
Термосенсоры необходимы живым организмам для своевременной адаптации и выживания в постоянно меняющейся среде. У животных и людей для этих целей развилась специальная соматосенсорная система, которая позволяет обнаружить изменение температуры среды и в ответ скорректировать поведение и физиологию организма. В научной литературе достаточно подробно описаны термодатчики, определяющие холод, низкие температуры, тепло и жар. Однако мало известно о датчиках, определяющих холод. Хотя было предложено несколько потенциальных датчиков холода, включая термочувствительные каналы TRP, их роль в обеспечении холодового восприятия соматосенсорными нейронами in vivo не была подтверждена. Таким образом, молекулярные особенности датчиков холода остаются неизвестными. В новом исследовании изучалась роль каинатного рецептора GluK2 в соматочувствительности у мышей. Обнаружилось, что хотя мыши с нокаутом GluK2 нормально реагируют на механические и тепловые раздражители, у них наблюдается специфический дефицит восприятия холода, а не низких температур, а также дефекты холодовой ноцицепции. Избирательное удаление GluK2 из нейронов привело к сходным фенотипам восприятия холода, что позволяет предположить, что GluK2 функционирует в нейронах, опосредуя восприятие холода, что подтверждается функциональной регистрацией нейронов как in vitro, так и in vivo.
Cai, W., Zhang, W., Zheng, Q. et al. The kainate receptor GluK2 mediates cold sensing in mice. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01585-8
Нейронные сети
Важность локального синаптического торможения в мозжечке для сенсомоторного обучения
Кора мозжечка играет ключевую роль в ассоциативном сенсомоторном обучении. Он получает возбуждающие мшистые волокна из различных источников, которые передают сенсорную, моторную и когнитивную информацию гранулярным клеткам. Клетки-зерна должны интегрировать и передавать эти сигналы клеткам Пуркинье, выходным нейронам коры мозжечка, таким образом, чтобы устанавливать уникальные сенсомоторные представления, необходимые для ассоциативного обучения и выражения выученного поведения, зависящего от мозжечка. Считается, что слой гранулярных клеток создает уникальные сенсомоторные представления для обучения. Однако, как это достигается и как реакции популяции гранулярных клеток влияют на поведение, остается неясным. В новом исследовании сообщается о том, что синаптическое торможение гранулярных клеток у бодрствующих и активных мышей снижает и ограничивает сенсорные реакции. Это происходит из-за перекрытия между сенсорными ансамблями. Более того, торможение может быть задействовано в зависимости от стимула для мощной декорреляции мультисенсорных ансамблей.
Fleming, E.A., Field, G.D., Tadross, M.R. et al. Local synaptic inhibition mediates cerebellar granule cell pattern separation and enables learned sensorimotor associations. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01565-4
Контроль агрессивного поведения
Два главных вопроса нейробиологии заключаются в том, как мозг генерирует и поддерживает социально мотивированные состояния и как эти состояния преобразуются в действия. Примеры социально мотивированных состояний включают сексуально мотивированные или агрессивно мотивированные состояния поиска, при которых люди ищут себе подобных с намерением совершить определенные действия. Социальное поведение часто состоит из мотивационной фазы, за которой следует действие. В новом исследовании демонстрируется, что нейроны вентромедиальной вентролатеральной области гипоталамуса (VMHvl) мышей кодируют временную последовательность агрессивной мотивации к действию. VMHvl получает локальный тормозной сигнал и сигнал дальнего действия из медиальной преоптической области (MPO) с функциональной связью с нейронами со специфическими временными профилями. Модели кодирования показывают, что во время агрессии активность VMHvl shelvgat+ достигает пика в начале атаки, тогда как активность входного сигнала MPO-VMHvlvgat+достигает пика в определенных конечных точках взаимодействия. Активация входа MPO-VMHvlvgat+способствует и продлевает состояние низкой мотивации, тогда как активация VMHvl shelvgat+ приводит к дефициту действий, резко прекращающему приступ. Более того, стимуляция входа MPO-VMHvlvgat+ является положительно валентной и анксиолитической.
Minakuchi, T., Guthman, E.M., Acharya, P. et al. Independent inhibitory control mechanisms for aggressive motivation and action. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01563-6
Важность проекций дофамина в базолатеральную миндалину для создания когнитивных карт
Чтобы принимать адаптивные решения, мы строим внутреннюю модель ассоциативных отношений в окружающей среде и используем ее для прогнозирования и выводов о конкретных доступных результатах. Чтобы обеспечить гибкое поведение, люди и другие животные не просто изучают общую ценность прогнозируемых событий, но также кодируют отношения между этими сигналами и определяющими особенностями связанных с ними результатов. Такие специфичные для идентичности воспоминания «сигнал-вознаграждение» являются фундаментальными компонентами внутренней модели взаимоотношений с окружающей средой, также известной как когнитивная карта. Мало что известно о том, как мы формируем эти воспоминания-подсказки и вознаграждения, но недавние данные показывают, что дофамин действительно может способствовать этому. В исследовании было выявлено, что дофамин вентральной покрышки (VTADA) проецируется на базолатеральную миндалину (BLA) управляют кодированием специфичных для идентичности воспоминаний о сигнале и вознаграждении. Дофамин высвобождается в BLA во время соединения сигнала и вознаграждения, а активность VTADA→BLA необходима и достаточна для того, чтобы связать идентифицирующие характеристики вознаграждения с прогнозирующим сигналом.
Sias, A.C., Jafar, Y., Goodpaster, C.M. et al. Dopamine projections to the basolateral amygdala drive the encoding of identity-specific reward memories. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01586-7
Сигналы стриарного дофамина отражают воспринимаемые ассоциации сигнал-действие-результат у мышей
Стриатальный дофамин стимулирует ассоциативное обучение, действуя как обучающий сигнал. В новом исследовании провелись инструментальные измерения дофамина с помощью волоконной фотометрии в полосатом теле самцов мышей, когда они изучали ассоциации сигнал-действие-результат, основанные на неявных и меняющихся правилах задач. Модели обучения с подкреплением поведенческих и дофаминовых данных показали, что изменения правил приводят к корректировке усвоенных ассоциаций сигнал-действие-результат. После изменения правил мыши отказались от изученных ассоциаций и сбросили ожидания результатов. Сигналы дофамина, запускаемые сигналом и результатом, стали разобщенными и стали зависеть от принятой поведенческой стратегии. Когда мыши усвоили новую ассоциацию, связь между сигналами дофамина, запускаемыми сигналом и результатом, и выполнением задач снова возникла. Авторы утверждают, что ошибки прогнозирования дофаминергического вознаграждения отражают предполагаемый локус контроля агента.
Bernklau, T.W., Righetti, B., Mehrke, L.S. et al. Striatal dopamine signals reflect perceived cue–action–outcome associations in mice. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01567-2
Эквивалентность настройки возбуждающих и тормозящих нейронов имеет локальное происхождение
Взаимодействие между возбуждением и торможением определяет точность корковых репрезентаций, при этом корковое торможение играет решающую роль в формировании настройки нейрональных ответов. Рецептивные поля возбуждающих нейронов часто точно настроены на закодированные функции, но принципы, управляющие настройкой тормозных нейронов, остаются неясными. В новом исследовании зарегистрированы популяции нейронов в постсубикулуме (PoSub) (низшей части гиппокампа) мышей, где большинство возбуждающих нейронов представляют собой клетки направления головы. Пространство признаков системы направления головы относительно простое: возбуждающие нейроны срабатывают в определенных направлениях головы (HD) в горизонтальной плоскости, и эта простота позволяет полностью охарактеризовать настройку нейронов во время естественного поведения. Исследователи показали, что настройка быстрых импульсных (FS) клеток, крупнейшего класса кортикальных тормозных нейронов, была широкой и часто радиально-симметричной, а также настройки между популяциями PoSub-FS и PoSub-HD эквивалентны. Более того, записи, оптогенетические манипуляции с вышестоящими популяциями таламуса и компьютерное моделирование доказывают, что настройка клеток PoSub-FS имеет локальное происхождение. Эти данные подтверждают представление о том, что эквивалентность настройки нейронов между популяциями возбуждающих и тормозящих клеток является внутренним свойством локальных корковых сетей.
Duszkiewicz, A.J., Orhan, P., Skromne Carrasco, S. et al. Local origin of excitatory–inhibitory tuning equivalence in a cortical network. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01588-5
Базальные ганглии
Как базальные ганглии управляют асимметрией локомоции у мышей
Контроль двигательных действий базальными ганглиями традиционно исследовался в контексте кортико-стриарно-таламокортикальных петель, но ствол мозга все же представляет собой основную цель выходов из базальных ганглиев. Известно, что в стволе мозга различные двигательные программы организуют определенные действия, включая зрительные саккады, направление головы, хватание/хватание, орофациальные движения и локомоцию. Тем не менее, по-прежнему немного известно о том, как базальные ганглии взаимодействуют с конкретными двигательными путями ствола мозга, а также каковы отдельные контуры, облегчающие выполнение двигательных действий на уровне позвоночника. В новом исследовании выявляется функциональная организация нейронных цепей, контроллирующих ассиметрию походки при повороте влево-вправо. Используя регистрацию Са2+, интерсекциональное отслеживание вирусов и оптогенетику для изучения приобретения и потери двигательной функции на свободно движущихся мышах, исследователи из Дании обнаружили, что путь ретикулярного ядра моста, включающий оральную часть → гигантоклеточные нейроны → спинной мозг, в значительной степени ответственен за повороты, индуцированные базальными ганглиями.
Cregg, J.M., Sidhu, S.K., Leiras, R. et al. Basal ganglia–spinal cord pathway that commands locomotor gait asymmetries in mice. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01569-8
Обучение и память
Как дофамин определяет временные масштабы в процессе обновления прогнозов при принятии решений
Поведение животных часто определяется ожиданием будущих наград. Природа этих ожиданий и то, как они обновляются, является центральным вопросом поведенческой нейробиологии. Одним из важных источников информации о будущих вознаграждениях являются прошлые вознаграждения. Животные также могут предсказывать вознаграждение по определенным сигналам и контекстам. В теории обучения с подкреплением агенты прогнозируют вознаграждение («ценность») для каждой ситуации («состояния»), с которой они сталкиваются. Когда они сталкиваются с событиями, которые лучше или хуже ожидаемых, они генерируют ошибку прогнозирования вознаграждения, которая используется для обновления значений, связанных с предыдущими состояниями. Считается, что транзиторное повышение уровня дофамина является критическим сигналом для обновления прогнозов. Однако неясно, как этот механизм справляется с широким диапазоном поведенческих временных масштабов — от секунд или до потенциально часов и более. В новом исследовании сообщается, что переходные процессы дофамина в различных субрегионах полосатого тела крыс передают ошибки прогнозирования, основанные на различных временных горизонтах. Динамика дофамина систематически ускорялась от вентрального к дорсомедиальному и дорсолатеральному полосатому телу в темпе спонтанных колебаний, временной интеграции предыдущих вознаграждений и дисконтирования будущих вознаграждений. Этот спектр временных рамок для оценочных вычислений может помочь достичь эффективного обучения и адаптивной мотивации для широкого спектра типов поведения.
Mohebi, A., Wei, W., Pelattini, L. et al. Dopamine transients follow a striatal gradient of reward time horizons. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01566-3
Сенсорная обработка
В первичной зрительной коре существует тройная диссоциация зрительной, слуховой и моторной обработки информации
В повседневной жизни мы изучаем мир посредством активного исследования различными органами чувств. Весьма интересным явлением видится способность первичной сенсорной коры регулировать кроссмодальные стимулы. Например, слуховые реакции обнаруживаются в первичной зрительной коре (V1). Помимо кроссмодальных воздействий, на активность первичных сенсорных областей сильно влияют и другие факторы. Например, передвижение и повышенное возбуждение десинхронизируют и увеличивают активность первичной зрительной коры. Кроме того, движения глаз, головы и орофациальных движений приводят к заметным изменениям активности. Однако остается неясной точная функция моторной передачи сигналов первичной сенсорной коры. Неспособность учесть эти двигательные влияния может привести к неправильной интерпретации сенсорной активности коры головного мозга. В данной статье исследователи проверили, можно ли разделить зрительную, слуховую и двигательную обработку в V1. Исследователи показали, что вызванная звуком активность в V1 бодрствующих мышей может быть разделена на слуховые и поведенческие компоненты с различными пространственно-временными профилями. Слуховой компонент начинается примерно с 27 мс, обнаруживается в поверхностных и глубоких слоях и происходит из слуховой коры. Вызванные звуком орофациальные движения коррелировали с нейронной активностью V1, начиная примерно с 80–100 мс, и объясняли настройку слуховой частоты. Зрительная, слуховая и двигательная активность выражалась различными ламинарными профилями и в значительной степени разделенными подмножествами популяций нейронов. При одновременной аудиовизуальной стимуляции зрительные представления оставались неотделимыми от слуховой и двигательной активности.
Oude Lohuis, M.N., Marchesi, P., Olcese, U. et al. Triple dissociation of visual, auditory and motor processing in mouse primary visual cortex. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01564-5
Исследователи разработали новую теорию, которая объясняет противоречивые искажения в оценке восприятия
Человеческие перцептивные решения часто бывают предвзятыми. Например, слегка наклоненная вертикальная полоса часто воспринимается как более наклоненная, чем она есть на самом деле. Эти искажения представляют широкий интерес для ученых, занимающихся изучением мозга, а также имеют существенные социальные и клинические последствия. За последние десятилетия теоретической основой для понимания восприятия и познания стала гипотеза «байесовского мозга» (или байесовский вывод), которая говорит о том, что человеческое восприятие и познание отражают оптимальное сочетание неопределенной сенсорной информации с предшествующими ожиданиями в соответствии с правилом Байеса. Однако из гипотезы не вполне понятно, как ее компоненты вместе могут определять искажения восприятия. Это затрудняет интерпретацию многих исследовательских результатов и понимание нейронных процессов, которые реализуют перцептивные выводы. В новой работе исследователи из Германии и США постарались развить теорию предубеждений в оценке восприятия, основанную на базовых принципах (first principles). Авторы работы утверждают, что их новая теория объясняет и дает новое представление об отклонениях в восприятии различных атрибутов стимулов, включая ориентацию, цвет и величину. Эти результаты накладывают важные ограничения на нейронные реализации байесовских вычислений.
Hahn, M. and Wei, XX. A unifying theory explains seemingly contradictory biases in perceptual estimation. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01574-x
Вычислительная нейронаука
В популяциях нейронов кодируется стратегия по добыванию пищи у свободно передвигающихся животных
Чтобы выжить в условиях скудных ресурсов, животные добывают корм более эффективно, если они могут предсказать будущие результаты, прежде чем совершать дорогостоящие действия (например, переселение). До сих пор было сложно исследовать нейронные основы добывания пищи в естественной среде, поскольку предыдущие подходы основывались на ограничении движения животных, выполняющих экспериментальные задачи, основанные на испытании. Такие задачи не способны раскрыть непрерывный процесс принятия решений во время поиска и выбора пищи, а ограничение перемещений может сильно исказить прогнозирование результата по поиску пищи, так как восприятие времени тесно связано со свободой перемещения и кортикальной динамикой. В новом исследовании диким обезьянам позволили свободно передвигаться в поисках пищи и изучили, как динамические переменные задачи влияют на вознаграждение и нейронную активность, а затем, как эта активность влияет на поведение при поиске пищи. Обнаружилось, что животные корректируют свой поиск пищи на основе отклонений от теоретических предсказаний вознаграждения, что отражает субъективные ожидания вознаграждения и приводит к двум гипотезам о вычислениях мозга. Во-первых, субъективные оценки предикторов вознаграждения должны быть декодируемы мозгом; а во-вторых, животные должны выбирать время и место попыток кормления в соответствии с этими нейронными оценками. Исследователи также показали, что отдельные нейроны обладали смешанной селективностью к экспериментальным переменным и, наоборот, эти переменные были распределены по многим нейронам. Это распределенное представление точно предсказывает, где и когда животное будет добывать корм в следующий раз.
Shahidi, N., Franch, M., Parajuli, A. et al. Population coding of strategic variables during foraging in freely moving macaques. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01575-w
Подготовила Анна Удоратина
Читайте материалы нашего сайта во ВКонтакте, Яндекс-Дзен и канале в Telegram.
