Для пациента и его родственников
Какая гипотеза лежит в основе механизмов развития депрессии? Какой механизм действия антидепрессантов? Какой механизм действия вортиоксетина?
Прошло более 50 лет с тех пор, как была сформулирована моноаминовая гипотеза депрессии. Гипотеза моноаминов предполагает, что у пациентов с депрессией концентрация серотонина, норадреналина и дофамина снижена (Bunney WE, Jr, Davis JM., 1965). Две основные линии доказательств привели к развитию моноаминовой гипотезы: влияние резерпина на серотонин и катехоламины; и фармакологические механизмы действия антидепрессантов.
Резерпин - алкалоид, извлеченный из Rauwolfia serpentina , использовался для лечения гипертонии с 50-х годов прошлого века; однако, при этом он способствовал появлению депрессии у некоторых пациентов. Депрессия, вызванная резерпином, исчезала после прекращения лечения и после отдыха или терапии электрошоком (Muller J., et.al., 1955). Было обнаружено, что резерпин ингибирует везикулярный переносчик моноаминов и, как следствие, истощает запасы моноаминов в мозге (т.е. серотонина и катехоламинов), что послужило доказательством роли серотонина, норадреналина и дофамина в механизме развития депрессии (Weiner N, et.al., 1972).
Вторая линия доказательств была основана на основных фармакологических механизмах действия ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и трициклических антидепрессантов. Например, антидепрессанты в первую очередь нацелены на моноаминовые нейротрансмиттеры (т.е. серотонин, норадреналин и дофамин), пытаясь увеличить присутствие этих моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптическом пространстве для активации постсинаптических рецепторов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , которые были разработаны позже, подтевердили гипотезу моноаминов. В то же время было показано, что истощение моноаминов у здоровых людей не вызывало симптомов депрессии (Salomon R., et.al., 1997). . Таким образом, пересмотренная гипотеза моноаминов предполагает, что истощение запасов моноаминов может играть скорее модулирующую роль, так что оно влияет на другие нейробиологические системы (например, внутриклеточную передачу сигналов или другие системы нейротрансмиттеров и нейропептидов) или должно присутствовать в контексте стрессоров. В результате открытия и хлорпромазина для лечения шизофрении усилился поиск более мощных антипсихотиков. Многие из этих новых соединений были молекулярно модифицированы по сравнению с классической антигистаминной структурой. В частности, одно соединение, G22355 (имипрамин), было получено из прометазина путем замены серного мостика фенотиазинового кольца этиленовым мостиком. Geigy Chemical Corp поставила имипрамин, синтезированный Хафлигером и Шиндером, доктору Роланду Куну для испытаний на психиатрических пациентах. Несмотря на то, что имипрамин не проявлял антипсихотических свойств у пациентов с шизофренией, Кун обнаружил, что имипрамин вызывает заметные улучшения у пациентов, страдающих тяжелой депрессией. В эссе, написанном Куном (1958), он утверждает: «Они начинают какую-то собственную деятельность, снова ищут контакта с другими людьми, начинают развлекаться, принимать участие в играх, становятся веселее и снова могут смеяться». … Больные чувствуют себя значительно лучше, исчезает утомляемость, исчезает чувство тяжести в конечностях, а чувство стеснения в груди сменяется чувством облегчения» (с. 459). Кун также заявил, что у 500 пациентов, принимавших имипрамин, не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, что является значительным улучшением по сравнению с ингибиторами МАО. Компания Eli Lilly в 70-хх годах ХХ века начала разработку лигандов, которые избирательно ингибировали обратный захват серотонина транспортерами серотонина и в результате увеличивали концентрацию серотонина в синаптической щели для дальнейшей стимуляции постсинаптических серотониновых рецепторов.
В 1974 году был опубликован первый отчет о селективном ингибиторе обратного захвата серотонина - флуоксетине. В сентябре 2013 года вортиоксетин (Бринтелликс®) стал последним антидепрессантом, одобренным FDA для лечения большого депрессивного расстройства. . Вортиоксетин принадлежит к химическому классу пиперазинов и продается как «мультимодальный» препарат, поскольку он демонстрирует высокую аффинность связывания и дополняющие механизмы действия для нескольких рецепторов серотонина (т.е. 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ3А). , 5-НТ7 и транспортера серотонина). В частности, вортиоксетин является агонистом рецепторов серотонина 5-HT1А, частичным агонистом рецепторов 5-HT1В, антагонистом рецепторов 5-HT3А и 5-HT7, а также мощным ингибитором обратного захвата серотонина. Вортиоксетин обладает значительным сродством к рецепторам переносчиков дофамина и норадреналина; однако вортиоксетин примерно в 3–12 раз более селективен в отношении транспортерами серотонина по сравнению с транспортерами дофамина и норадреналина соответственно.Клиническая эффективность и переносимость вортиоксетина сопоставимы с другими антидепрессантами, при этом наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота и головные боли. Вортиоксетин, по-видимому, имеет низкий риск сексуальной дисфункции и увеличения веса. Этот препарат также оказывает позитивное влияние на память и мышление пациентов.
Для врача
Как был открыт первый антидепрессант? Чем бупропион отличается от других антидепрессантов? В чем преимущества и недостатки антидепрессантов из группы избирательных ингибиторов серотонина и норадреналина?
Подобно открытию первого нейролептика хлорпромазина, счастливая случайность сыграла важную роль в открытии первого препарата для лечения депрессии. Химики компании Hoffmann-La Roche Ltd в США разработали изоникотинилгидразид (изониазид) для лечения туберкулеза, который оказался успешным противотуберкулезным препаратом, поскольку уровень смертности от туберкулеза значительно снизился после того, как этот препарат появился на рынке всего лишь через год (Lopez-Munoz F,, et.al., 2007). Несколько позже был синтезирован изопропилизоникотинилгидразид (ипрониазид) - моноалкильное производное изониазида, которое впоследствии послужило катализатором фармакологического лечения большого депрессивного расстройства. Больные туберкулезом сообщали о выраженных «побочных эффектах» ипрониазида у пациентов, лечившихся от туберкулеза, которые включали эйфорию, психостимуляцию, повышение аппетита и улучшение сна. Несмотря на то, что ипрониазид продавался как противотуберкулезное средство под торговым названием Марсилид® в 1958 году, он использовался не по назначению для лечения пациентов, страдающих тяжелой депрессией.
Считается, что ингибирование обратного захвата норадреналина и серотонина транспортными белками ответственно за терапевтические эффекты трициклических антидепрессантов и приводит к увеличению концентрации норадреналина и серотонина в синаптической щели соответственно. Селективность переносчиков норэпинефрина или серотонина зависит от соединений; однако, большинство трициклических антидепрессантов более селективны в отношении транспортера норадреналина, чем серотонина. Антагонизм трициклических антидепресснтов по отношению к адренергическим, мускариновым и гистаминергическим рецепторам способствует главным образом побочным эффектам в виде головокружения, нарушений памяти и сонливости, соответственно.
За последние пару десятилетий было разработано несколько новых антидепрессантов; однако механизмы действия этих препаратов аналогичны действию известных антидепрессантов в том смысле, что эти препараты нацелены на системы моноаминовых нейротрансмиттеров. Вскоре после появления флуоксетина форма бупропиона немедленного высвобождения (Веллбутрин®) была предложена 1989 году для лечения большого депрессивного расстройства с целью повышения эффективности и безопасности. Бупропион IR требует трех ежедневных доз; таким образом, для сокращения ежедневных режимов дозирования были разработаны и одобрены в 1996 и 2003 годах соответственно режимы пролонгированного высвобождения (Fava M, et.al., 2005).
Бупропион является «атипичным» антидепрессантом (запрещен в России) принадлежащим к уникальному химическому классу (аминокетон), и его профиль связывания сильно отличается от других антидепрессантов. Например, бупропион в первую очередь является ингибитором обратного захвата дофамина-норадреналина, причем, этот антидепрессант демонстрирует самое высокое сродство связывания с транспортерами дофамина и по крайней мере в два раза более селективен к переносчикам дофамина по сравнению с транспортерами норадреналина. Однако, тремя наиболее частыми побочными эффектами бупропиона являются сухость во рту, тошнота и бессонница. Кроме того, бупропион имеет самый низкий риск сексуальной дисфункции (почти вдвое) по сравнению с другими антидепресантами. Отметим, что на рынке нет других селективных ингибиторов обратного захвата дофамина-норадреналина для лечения депрессии. Следующий «атипичный» антидепрессант, венлафаксин, был представлен на рынке в 1993 году, причем, этот препарат избирательно воздействует на транспортеры серотонина и норадреналина. После одобрения венлафаксина несколько других препаратов с похожим механизмом действия (SNRIs) (например, дулоксетин [Цимбалта®] и милнаципран [Савелла®]) были также одобрены для лечения большого депрессивного расстройства. В отличие от трициклических антидепрессантов, эти препараты оказывают минимальное фармакологическое действие или вообще не оказывают его на адренергические (α 1 , α 2 и β), гистаминовые (H 1 ), мускариновые, дофаминовые или постсинаптические серотониновые рецепторы (Vaishnavi S, et.al., 2004).
Для исследователя
Какой механизм действия ипрониазида? Какой механизм действия моклобемида? Можно ли использовать для лечения депрессии кетамин?
Ипрониазид стал первым успешным фармакологическим средством лечения депрессии и классифицировался как ингибитор моноаминоксидазы - фермента, который производит окислительное дисзаминирование (или расщепление) биогенных аминов (например, серотонина, дофамина, адреналина и норадреналина) и симпатомиметических аминов (например, тирамина, бензиламина и т. д.). «Побочные эффекты», вызванные ипрониазидом, изначально не были идентифицированы как терапевтические эффекты, поскольку эти побочные эффекты то появлялись, то осутствовали в разных исследованиях . Существует два изофермента: МАОА и МАОВ, причем, распределение этих изоферментов варьируется по организму. МАОА в первую очередь отвечает за ферментативную активность дезамината серотонина, мелатонина, норадреналина и адреналина. Напротив, МАОВ - за ферментативную активность расщепления фенэтиламина и бензиламина (Shulman K, et.al., 2013).
Интересно, что оба изофермента дезаминируют дофамин, тирамин и триптамин. МАО, ответственные за расщепление биогенных аминов, расположены в пресинаптическом терминале. Результатом ингибирования МАО является то, что концентрации моноаминовых нейротрансмиттеров увеличиваются в пресинаптическом терминале и становятся легко доступными для высвобождения, когда потенциалы действия достигают нервного окончания. Ипрониазид является неселективным необратимым ингибитором МАО, что привело к проблемам с безопасностью (например, к гипертоническим кризам) и в конечном итоге привело к удалению ипрониазида с рынка. Один из примеров проблем безопасности был назван «сырной реакцией». Сочетание продуктов, содержащих большое количество тирамина, таких как сыр или молочные продукты, и ингибиторов МАО, которые повышают концентрацию тирамина и норадреналина в симпатической нервной системе, может привести к увеличению частоты сердечных сокращений, гипертонии и потоотделению.
Позже было установлено, что ингибирование МАОА функционально участвует в антидепрессивном эффекте ингибиторов МАО. В попытке повысить безопасность ингибиторов МАО разработка лекарств была сосредоточена на обратимых и селективных ингибиторах МАОА (например, моклобемид [Манерикс®] и брофаромин [Консонар®]). Однако, метаанализ показал, что обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А (RIMA) моклобемид был столь же эффективен, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, неселективные ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, в снижении симптомов депрессии. Кроме того, моклобемид в целом хорошо переносился, причем наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и бессонница, и только в одном случае был зарегистрирован гипертонический криз. Важно отметить, что моклобемид доступен более чем в 50 странах мира (Domino EF. 1999). Кетамин, также известный как «Специальный К», стал популярным в качестве рекреационного наркотика в середине 90-х годов годов. В результате более широкого использования в рекреационных целях кетамин внесен в список ненаркотических веществ в США. За последнее десятилетие также возросло употребление кетамина, особенно среди потребителей «танцевальных» или «клубных» наркотиков в Европе. Галлюциногенные эффекты кетамина пользователи назвали «К-дыркой», и продолжительность этих эффектов относительно короткая, от 30 до 60 минут, по сравнению с фенциклидином. В 2000 году неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов - кетамин был впервые использован в рандомизированном двойном слепом исследовании «доказательства концепции» для оценки влияния кетамина на большое депрессивное расстройство. В одном из исследований исследовании кетамин вызывал быстрый, в течение четырех часов, и продолжительный антидепрессивный эффект, продолжавшийся до 72 часов, по сравнению с контролем плацебо .
Литература
Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological Psychiatry. 2000;47:351–354.
Bunney WE, Jr, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions: A review. Archives of General Psychiatry. 1965;13:483–494.
Domino EF. History of modern psychopharmacology: A personal view with an emphasis on antidepressants. Psychosomatic Medicine. 1999;61:591–598.
Fava M, Rush JA, Thase ME, Clayton A, Stahl SM, Pradko JF, Johnston AJ. 15 years of clinical experience with bupropion HCl: From bupropion to bupropion SR to bupropion XL. Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry. 2005;7:106–113.
Lopez-Munoz F, Alamo C, Juckel G, Assion HJ. Half a century of antidepressant drugs: On the clinical introduction of monoamine oxidase inhibitors, tricyclics, and tetracyclics. Part I: Monoamine oxidase inhibitors. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2007;27:555–559.
Muller JC, Pryor WW, Gibbons JE, Orgain ES. Depression and anxiety occurring during rauwolfia therapy. Journal of the American Medical Association. 1955;159:836–839.
Salomon RM, Miller HL, Krystal JH, Heninger GR, Charney DS. Lack of behavioral effects of monoamine depletion in healthy subjects. Biological Psychiatry. 1997;41:58–64.
Shulman K, Herrmann N, Walker S. Current place of monoamine oxidase inhibitors in the treatment of depression. CNS Drugs. 2013;27:789–797.
Weiner N, Cloutier G, Bjur R, Pfeffer RI. Modification of Norepinephrine Synthesis in Intact Tissue by Drugs and during Shor-term Adrenergic Nerve Stimulation. Pharmacological Reviews. 1972;24:203–221.
Vaishnavi SN, Nemeroff CB, Plott SJ, Rao SG, Kranzler J, Owens MJ. Milnacipran: a comparative analysis of human monoamine uptake and transporter binding affinity. Biological Psychiatry. 2004;55:320–322.