Биореактор постоянно растёт, и естественно, к нам обращаются с различными вопросами, просьбами и замечаниями (для этого у нас даже есть специальный «почтовый ящик»). Иногда среди вала вопросов обнаруживаются такие, которые вполне достойны стать темой для заметки или даже лонг-рида.
Эта заметка как раз и будет ответом на такое сообщение. Вопрос был таким: «Расскажите, пожалуйста, про ретиноиды». Сначала ответ показался чрезвычайно лёгким – «вещества на основе витамина А...Шо нэ ясно?». Но в процессе ознакомления с темой, выяснилось, что все не так просто, а сама тема ретиноидов – это натуральный «Сад расходящихся троп», каждая из которых представляет собой тему для хорошей книги. И тем не менее, попробуем сделать из этого массива информации краткую выжимку, и представить на суд читателя.
Итак, приступим.
Как обычно, всё началось в древности. Ещё античные врачи заметили что иногда у людей начинало снижаться зрение в сумерках и темноте. Причём сначала никаких других болезненных симптомов могло не быть. Постепенно зрение снижалось вплоть до полной слепоты, но только в темноте – днём человек выдел как обычно. Потом, к проблемам со зрением присоединялись проблемы с кожей – она становилась сухой, и как будто покрытой мелкими шипиками (рис. 1). После этого у человека начинали сохнуть глаза. И это не было бы особой проблемой, если бы слеза не являлась питательным и защитным веществом для роговицы – линзы, которая образует переднюю поверхность глаза. Лишённая питания, роговица мутнела, размягчалась и на ней появлялись язвы, которые потом превращались в мутные рубцы – «бельма». Не лучше обстояли дела с кожей и слизистыми – на них образовывались язвы. А потом человек быстро умирал от какой-нибудь пустяковой инфекции. Справедливости ради, стоит отметить, что в античности такие случаи были редки, тем более что некоторые категории людей (рыбаки и земледельцы) не страдали от этой загадочной болезни вовсе. Гораздо чаще, стали сталкиваться с этой проблемой в средние века, когда на карте Европы стали появляться крупные города, а часть населения полностью посветила себя работе внутри городских стен. Но на фоне чумы, проказы, голода и войн, эта проблема казалась настолько ничтожной, что особого внимания на неё никто не обратил. И тем не менее название болезни дали – «куриная слепота». И продолжили жить с этим знанием до наступления ХХ века.
В 1906 году английский исследователь Фредерик Хопкинс (Рис. 2) предположил, что кроме белков, жиров и углеводов, в пище содержатся микроскопические количества каких-то веществ, без которых жизнь становится невозможной. А спустя шесть лет, в 1912 году, поляк Казимир Функ (Рис.3) присвоил этим загадочным веществам название "витамины". Уже на следующий год, две группы учёных из Йельского университета и университета штата Висконсин независимо друг от друга обнаружили, что если мышей кормить искусственной смесью из белков (в их случае это был казеин), углеводов (лактоза и крахмал) и жиров, то несчастные микимаусы начинают страдать от заболевания очень похожего на куриную слепоту – у них воспаляются глаза, выпадает шерсть, начинается диарея, и примерно через 60 дней мыши гибнут. Но их можно спасти, если ввести в рацион сливочное масло, рыбий жир или яичный желток. Команда из Висконсинского университета, точнее её руководитель Элмер Макколум, назвал загадочное вещество жирорастворимый фактор А. На самом деле, «жирорастворимый фактор А» был смесью витаминов А, D и Е. Но разделить эти вещества тогда не удалось. И только в 1931 году швейцарский химик Пауль Каррер установил формулу вещества, излечивающего от куриной слепоты – это был витамин А или ретинол. За установление формулы этого вещества Каррер был удостоен Нобелевской премии по химии за 1937 год. В том же году, впервые удалось выделить витамин А в кристаллической форме – честь этого открытия принадлежит Гарри Холмсу и Рут Корбет. В 1946 году это вещество впервые было синтезировано искусственным путём, а в 1947 разработана промышленная схема синтеза этого витамина.
Но что же представляет собой это вещество? С химической точки зрения ретинол представляет собой циклический непредельный одноатомный спирт, состоящий из шестичленного кольца (β-ионон) двух остатков изопрена и первичной спиртовой группы. Не стоит пугаться этого нагромождения слов – сейчас всё расшифруем (Рис. 4).
На самом деле, ретинол – это не одно вещество, а целых три – в настоящее время выделяют витамин А1 – вещество с описанной выше формулой, А2 – это то же вещество, только с наличием дополнительной двойной связи и шестичленном кольце, и цис-форма.
Небольшое отступление. Как может быть помнит читатель из школьной программы по химии, вещества с двойной связью могут отличаться расположением остальной молекулы относительно это самой связи. Такие одинаковые по составу, но разные по форме соединения называют геометрическими изомерами. Так вот витамин А1 – это транс-изомер, а А3 – цис-изомер.
Тем не менее, для чего человеку (а на самом деле всем хордовым) нужен этот витамин, и почему его недостаток приводит к таким тяжёлым последствиям?
Дело в том, что витамин А не сам по себе оказывает действие на органы и ткани, а только в виде своих метаболитов. Попав в организм, ему нужно превратиться в альдегид, т.е. «сменить» гидроксильную (спиртовую) группу на альдегидную (Рис. 5). С этого момента из ретинола, он становится ретиналем, и начинает производить свои действия в организме. Часть ретиналя, под действием ферментов превращается в ретиноевую кислоту (альдегидная группа замещается на карбоксильную), а ретиноевая кислота и её производные, как раз и становятся ретиноидами (Рис. 6).
Сложно найти точку в организме, где бы всё это великолепие не оказывало своих «волшебных» эффектов. Но, поскольку, самым ярким симптомом недостаточности витамина А является ночная слепота, с неё и начнём.
Тот факт, что ретинол участвует в зрительной функции, установил в 1967 году Джордж Уолдом, за что, в том же году, получил Нобелевский приз по медицине и физиологии. Механизм участия ретинола в восприятии света таков. Основным зрительным пигментом у человека (на самом деле не только, но нам больше всего интересны люди) является родопсин или зрительный пурпур. В частности, он является основным светочувствительным пигментом палочек – клеток, которые отвечают за световосприятие и расположены на периферии сетчатки. Молекула родопсина состоит из белково-липидного комплекса (собственно опсина) и простетичекой (неаминокислотной, но выполняющей важную функцию всей молекулы) группы, которая представлена ретиналем. При попадании на молекулу родопсина фотона, цис-изомер ретиналя, превращается в транс-изомер. В свою очередь, опсин, связан с G-ассоциированным рецептором. И в результате смены конформации ретиналя, изменяет конформацию рецептора. Изменение конформации рецептора приводит к активации G-белка, с названием трансдуцин. Трансдуцин активирует специфический фермент цГТФ-фосфодиэстеразу, из-за чего в клетке падает концентрация цГТФ (макроэргическое соединение, отвечающее за перенос энергии). Снижение цГТФ приводит к закрытию зависимых натриевых каналов, концентрация натрия в клетке падает, заряд на мембране меняется, происходит возбуждение нейронов и световое раздражение превращается в эклектический импульс, который попадает в мозг, и формирует в нашем разуме картину проявленной реальности (Рис. 7).
Теперь становится понятно, почему гиповитаминоз А вызывает ночную слепоту – для того, чтобы вызвать раздражение палочки, в среднем нужно 6 фотонов. Но если концентрация родопсина в клетке ниже, чем должна быть, число фотонов, необходимых для появления нервного импульса, будет увеличиваться, и постепенно, человек сможет видеть только в яркий солнечный день.
Хорошо, допустим, что ретинол является важным компонентом зрительного восприятия. Но при чём тут кожа и слизистые? Где они, а где глаз? Даже если опустить, тот факт, что глаз (вернее некоторые его части) и кожа, являются производными одного зародышевого листка, не стоит забывать, что ретинол, реализует свои свойства в виде разных метаболитов. И теперь пришло самое время вспомнить о ретиноидах – производных ретиноевой кислоты.
Дело в том, что на поверхности ядер клеток кожи и слизистых присутствуют специфические рецепторы, т.н. рецепторы ретиноевой кислоты (RAR), которые напрямую связаны с ДНК в виде гетеродимера с ретиноидным Х рецептором (RXR), в областях молекулы под названием RARE (retinoic acid response elements). Связывание ретиноевой кислоты с этим рецептором, вызывает смену конформации рецептора, и запуск или остановку транскрипции расположенных рядом генов. Таким образом, ретиноевая кислота, стимулирует обновление клеток кожи и слизистых. Именно по этой причине препараты на основе ретиноидов, так любят использовать к косметологии и дерматологии для предотвращения старения кожи (но это не точно).
Но и это ещё не всё. Описанный механизм взаимодействия ретиноидов со специфическими рецепторами, играет важнейшую роль в эмбриональном развитии. Именно ретиноевая кислота, активизирует экспрессию т.н. HOX-генов – гомеозисных генов, отвечающих за рост и дифференцировку клеток в организме эмбриона. Иными словами, гомеозисные гены – это схема, на основании которой строится тело. Достоверно известно, что те из HOX-генов, которые «активируются» ретиноевой кислотой, отвечают за ориентацию тела человека по передне-задней оси, т.е. именно концентрация этого вещества позволяет определить где у человека будет голова, а где ж… наоборот.
И даже это ещё не всё. С помощью одного из ретиноидов – изотретионина, можно лечить рак. Вернее, некоторые формы онкологических заболеваний. Отличие от своих лекарственных «собратьев по оружию» — это вещество не убивает клетки, а воздействуя на RAR рецепторы, вызывает «дозревание» - дифференцировку злокачественных клеток. Эта группа препаратов так и называется – дифференцирующие агенты. Проще говоря, она превращает злокачественные клетки в доброкачественные. В настоящее время это вещество применяется при лечении одной из самых агрессивных опухолей детского возраста – нейробластомы.
На фоне всего сказанного выше, такое свойство как антиоксидантная активность ретиноидов как-то теряется, и тем не менее, было бы не правильным его не упомянуть. Благодаря наличию в составе двойной связи, ретиноиды способны взаимодействовать со свободными радикалами, в том числе и со свободными радикалами кислорода.
Однако, как мы помним – всё есть яд, и всё есть лекарство, и только одна доза определяет – исцеление будет принесено или смерть. Эта лапидарная истина, подходит к витаминам вообще, и витамину А, в частности, как нельзя лучше.
Гипервитаминоз витамином А – тяжёлое и потенциально смертельное состояние. Впервые о возможности такого состояния европейцы узнали в 1597 году, когда члены третьей экспедиции Баренца серьёзно заболели, после того как отведали печени белого медведя.
При отравлении витамином А у человека появляются жалобы на боли в костях, в области печени, тошноту, рвоту и воспаление роговицы (физиология – беспощадная ты стерва). И как ни странно, с этим явлением, человечество познакомилось ещё до того, как стало собой.
В местонахождении Коби-Фора, в отложениях возрастом 1,8 – 1,69 млн. лет, были обнаружены остатки, которые идентифицированы как Homo ergaster – человек работающий. Внимание исследователей привлекли необычные изменения, на обнаруженных костях. Складывалось впечатление, что кости покрыты наплывами, как будто кость плавилась (Рис. 8). Но кости не плавятся. Чем же могли быть вызваны столь необычные изменения? Подобная патология носит название периостит – воспаление надкостницы – оболочки, покрывающей кость, и обеспечивающей её питание и восстановление. Это состояние может быть вызвано длительным пребыванием в холодной воде или избыточным поступлением в организм витамина А. Однако в те времена Африканский климат не предрасполагал к обморожениям, да и гипервитаминоз витамином А можно получить, разве что, съев печень белого медведя, или на крайний случай, леопарда. Но люди из Коби-Фора не ели леопардов (чаще леопарды ели людей из Коби-Фора). Где же этому индивиду удалось найти такую «убойную» дозу витамина А – ни иначе попаданец из XXI века выронил пачку таблеток… Но на самом деле всё просто. Этот индивид просто очень любил мёд диких пчёл («мед диких пчёл – это вкус свободы»), и поедал его вмести с сотами, и, соответственно личинками. В свою очередь личинки пчёл – богаты не только белком, но и витамином А, так что всего несколько таких гастрономических загулов, хватило, чтобы получить периостит, и мучатся от болей в костях. Справедливости ради, надо отметить, что подобная проблема часто встречается и у современных пигмеев центральной Африки, которые, в отличие от, например, эскимосов (у которых наложено строгое табу на употребление в пищу печени медведя), в дождливый сезон частенько разоряют ульи, а потом жалуются миссионерам на боли в ногах.
Современная медицина, считает, что суточная потребность взрослого человека в витамине А составляет 2,7 мг. И получить её довольно несложно. Это вещество встречается в печени крупного рогатого скота, яичном желтке, цельном молоке, сметане и сливках. Особенно много витамина А в печени морских рыб – палтус, треска, морской окунь. Но что делать, если от запаха рыбы и печени вас воротит, а молочные продукты – не перевариваются в силу возраста? Тогда на помощь придут растительные источники витамина А.
Строго говоря, в растениях витамин А как таковой не встречается, зато в яркоокрашенных овощах в изобилии встречаются его предшественники – каротиноиды. Известно три основных типа каратиноидов α-; β- и γ-. Которые отличаются друг от друга строением и биологической активностью. Наиболее активными являются β-каратиноиды, поскольку содержат два β-иноновых кольца и при распаде образуют две молекулы витамина А (Рис. 9).
Берегите себя и не ешьте печень белого медведя и пчелиные соты вместе с личинками, ешьте морковку, томаты, перец и будьте здоровы!
До новых встреч!
Автор: Артемий Липилин
