Первым европейцем, который спустился по реке Миссисипи и достиг ее устья, был человек по имени Рене-Робер Кавелье де Ла Саль (1643—1687). 9 апреля 1682 года он высадился в ее устье и воздвиг большой деревянный крест, провозгласив землю своей родиной, Францией. Заявленная территория была больше самой Франции и простиралась от Великих озер на севере до Мексиканского залива на юге. Ла Саль назвал эту новую колонию Луизианой в честь французского короля Людовика XIV. Много лет спустя, в 1803 году, Наполеон продаст эту землю Соединенным Штатам.
Ла Саль родился в Руане, Нормандия, Франция, в богатой купеческой семье. В детстве он посещал иезуитские школы и решил отказаться от своего наследства, чтобы начать процесс становления римско-католическим священником. Однако в конце концов он увлекся приключениями и в возрасте 22 лет последовал за своим братом в Монреаль, Канада, где в конце концов получил разрешение от губернатора Новой Франции на планирование экспедиций.
Его первая экспедиция не увенчалась успехом, но он руководил строительством форта Фронтенак на восточном побережье озера Онтарио, в современном Кингстоне, Онтарио. Ла Саль вернулся во Францию, чтобы заручиться большей поддержкой своих земель в форте Фронтенак, и получил дворянский титул, форты на границе и пособие на торговлю мехом.
Вторая экспедиция Ла Саля началась 7 августа 1679 года, он и итальянский исследователь Анри де Тонти отправились в плавание на «Гриффоне», корабле, построенном Ла Салем, который стал первым полноразмерным парусным кораблем, совершившим путешествие по Великим озерам. Во время экспедиции он построил форт Майами в устье реки Майами, ныне реки Сент-Джозеф, в современном Сент-Джозефе, штат Мичиган.
Ла Саль наиболее известен своей экспедицией в Луизиану, во время которой он исследовал большую часть сегодняшнего бассейна Миссисипи и объявил Луизиану Францией. В 1683 году он основал форт Сент-Луис в Голодной скале в Иллинойсе и начал поиски реки Миссисипи по суше. К сожалению, произошла катастрофа, когда оставшиеся колонисты и команда высадились в заливе Матагорда на территории современного Техаса, и Ла Салю пришлось искать по суше реку Миссисипи.
Его четвертая попытка привела к мятежу, и он был убит 19 марта 1687 года. Поселение просуществовало только до 1688 года, а оставшиеся взрослые были убиты местными коренными народами. В 1995 году последний корабль Ла Саль, La Belle, был найден на дне залива Матагорда на побережье Техаса, а сохранившийся корпус и множество найденных артефактов выставлены в Государственном историческом музее Буллока в Техасе в Остине.
Исследование Ла Саль района Великих озер и бассейна Миссисипи внесло свой вклад в отличительную физическую планировку городов на обширной территории и в культуру ее жителей.
