Европейские исследователи выяснили, что кишечная микробиота и ее метаболиты могут принимать участие в развитии нервной анорексии у людей. Часть этих эффектов удалось воспроизвести у мышей после пересадки кала от пациентов. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Microbiology.
Нервная анорексия (НА) представляет собой тяжелое расстройство пищевого поведения и серьезную проблему общественного здравоохранения. Ей страдает около одного процента населения, 95 процентов больных — женщины. Заболевание связано со сниженным качеством жизни и повышенной смертностью, при этом существующие междисциплинарные методы лечения позволяют добиться полной ремиссии менее чем в половине случаев. НА отличается многофакторным и недостаточно изученным патогенезом, в котором принимают участие как генетическая предрасположенность, так и разнообразные факторы окружающей среды. Они приводят к множественным изменениям уровней сигнальных молекул — гормонов и нейромедиаторов, что влечет поведенческие и эмоциональные расстройства, а также глубокие метаболические нарушения.
Несколько небольших исследований указывали на значительные сдвиги в составе кишечной микробиоты у пациентов с НА. У мышей с моделью этого заболевания дисбиоз кишечника оказался связан с изменениями пищевого поведения и экспрессии нейропептидов в гипоталамусе.
Чтобы уточнить роль кишечной микробиоты в патогенезе НА, группа исследователей из Бельгии, Великобритании, Германии, Дании, Финляндии, Франции и Швеции под руководством Олуфа Педерсена (Oluf Pedersen) из Копенгагенского университета пригласила для участия в работе 77 женщин с подтвержденной НА и 70 соответствующих им по возрасту здоровых женщин в качестве контрольной группы. У участниц с НА ожидаемо были ниже индекс массы тела, сывороточные уровни инсулина и глюкозы натощак и выше чувствительность к инсулину. По концентрации бактерий в образцах кала группы значимо не различались.
Характер и степень конкретных нарушений пищевого поведения оценивали по опроснику EDI-3. Всем участницам выполнили метагеномное исследование кишечной микробиоты и одновременно метаболомный анализ сыворотки крови.
Состав кишечных бактерий в основной и контрольной группах имел множество различий на уровне семейств, родов и отдельных видов, причем у женщин с НА наблюдалось большее бета-разнообразие (степень изменяемости видового состава сообществ в зависимости от градиента среды). Уровни некоторых бактерий оказались связаны с конкретными поведенческими показателями по опроснику. Так, абсолютное количество представителей рода Clostridium положительно коррелировало с общей тяжестью пищевых расстройств, Parasutterella — с неудовлетворенностью собственным телом, Bifidobacterium — с перфекционизмом, Brachyspira — со стремлением к худобе; Lactococcus acidophilus и Faecalibacterium prausnitzii оказались негативно связаны с межличностным отчуждением.
Также среди участниц с НА была существенно снижена расчетная динамика роста шести видов бактерий: Akkermansia muciniphila, Alistipes finegoldii, Coprococcus catus, Eubacterium siraeum, Odoribacter splanchnicus и бутират-продуцирующей клостридии SS3/4. По мнению исследователей, это может быть связано с выраженным уменьшением потребления пищи.
Количество и разнообразие вирусных геномов в образцах кала оказалось выше при НА. Что интересно, среди 30 видов бактериофагов с повышенным при этом заболевании уровнем 25 оказались паразитами бактерий Lactococcus lactis, которые широко используются для ферментации пищевых продуктов. При этом число обнаруженных взаимодействий вирусов с бактериями в основной группе было значительно ниже, чем в контрольной (84 против 219).
Анализ бактериальных функциональных модулей показал, что при НА усилены пути биосинтеза серотонина и деградации дофамина, глутамата и триптофана — метаболитов, влияющих на настроение и поведение. В свою очередь, в контрольной группе были повышены синтез глутамата и менахинона (витамина К2). Также исследователи обнаружили в основной группе несколько сотен генетических вариантов бактерий, которые могут влиять на взамодействие с организмом хозяина. К примеру, отсутствие гена одного из ферментов биосинтеза тиамина (витамина B1) у Bacteroides uniformis было связано с маркерами булимии и самоотрицания.
Метаболомный анализ сыворотки крови выявил 25 метаболитов, уровень которых значительно различался между группами. Они были связаны с обменом желчных кислот, триптофана, глюкагоноподобного пептида 1, валина, насыщенных и длинноцепочечных ненасыщенных жирных кислот.
После этого авторы работы выполнили in silico двунаправленный анализ взаимовлияния кишечного микробиома и пищевого поведения человека-хозяина через сывороточные метаболиты. Он показал, что при НА 13 микробных признаков посредством 11 метаболитов могут влиять на семь поведенческих особенностей (неудовлетворенность собственным телом, булимию, стремление к худобе, снижение интероцепции, межличностное отчуждение, низкую самооценку и страх взросления).
В завершение исследователи пересадили образцы кала участниц из основной и контрольной групп лишенным собственного микробиома мышам и ограничили животных в пищевых калориях. У мышей с кишечными бактериями от женщин с НА был значительно снижен набор массы тела и наблюдались нарушения в экспрессии генов гипоталамуса, отвечающих за пищевое поведение и обмен энергии. В частности, у них повышалась экспрессия супрессоров аппетита Bdnf и Cartpt, а также серотонинового рецептора Htr1b и альфа-синуклеина Snca. Кроме того, в пупочной жировой ткани этих животных был повышен уровень транскриптов Ucp1, Elovl3 и Pgc1α, отвечающих за термогенез.
Таким образом, результаты метагеномных, метаболомных и механистических исследований указывают на то, что кишечная микробиота принимает активное участие в развитии НА, пишут авторы работы.
Проведенные в 2022 году на мышах опыты показали, что плавучесть фекалий зависит исключительно от состава кишечной микробиоты. В 2019 году американские исследователи сообщили, что трансплантация кала от физически крепких пожилых людей существенно увеличила силу хвата мышей. Тогда же бельгийско-нидерландская научная группа продемонстрировала, что кишечная микробиота влияет на качество жизни и риск развития депрессии. Тремя годами ранее сразу несколько команд ученых пришли к выводу, что от бактериального состава кишечного содержимого может зависеть задержка роста детей.