Плоскоклеточный рак пищевода (ESCC) остается одной из наиболее агрессивных форм рака, угрожая здоровью миллионов людей по всему миру. Несмотря на значительные достижения в области комбинированной терапии, прогнозы для пациентов остаются неблагоприятными. В связи с этим, ученые продолжают искать новые стратегии лечения.
Frontiers of Medicine опубликовал исследование, которое исследует потенциал дронедарона, препарата, одобренного FDA, в ингибировании пролиферации ESCC через ось CDK4/CDK6-RB1 как in vitro, так и in vivo.
Исследование: Дронедарон как потенциальный терапевтический кандидат
Исследование показало, что дронедарон, изначально разработанный для лечения фибрилляции предсердий, может эффективно подавлять рост клеток ESCC. Препарат воздействует на путь CDK4/6-RB1, который является ключевым регулятором клеточного цикла. Это делает дронедарон многообещающим кандидатом для терапии ESCC.
Методы исследования
Исследование началось с проверки одобренных FDA препаратов для выявления потенциальных химиопрофилактических средств против ESCC. Дронедарон проявил высокую активность, подавляя пролиферацию клеток ESCC. В ходе экспериментов in vitro, включая анализы цитотоксичности и тесты на пролиферацию клеток, было установлено, что дронедарон не оказывает значительного воздействия на доброкачественные эпителиальные клетки пищевода.
Механизм действия
Анализ фосфопротеомики после лечения дронедароном показал снижение активности сайтов фосфорилирования белка 1 ретинобластомы (RB1). Это указывает на участие CDK4/6 в механизме действия препарата. Компьютерные модели стыковки и анализы с понижением подтвердили прямое связывание дронедарона с CDK4 и CDK6, что приводит к ингибированию их киназной активности и снижению фосфорилирования RB1 в определенных сайтах. Это, в свою очередь, останавливает клеточный цикл в фазе G1.
Эксперименты in vivo
Для подтверждения результатов in vitro были проведены эксперименты in vivo с использованием моделей ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с иммунодефицитом. Лечение дронедароном значительно уменьшило размер и вес опухоли без побочных эффектов на массу тела или здоровье органов. Также наблюдалось снижение уровня Ki67, маркера пролиферации опухоли, и уменьшение фосфорилирования RB1, что подтверждает эффективность препарата в ингибировании оси CDK4/CDK6-RB1 при ESCC.
Заключение
Результаты исследования особенно важны, учитывая ограниченные возможности химиопрофилактики ESCC и потенциал дронедарона для быстрого и практического клинического применения. Способность препарата напрямую воздействовать на CDK4/6, что приводит к остановке клеточного цикла и снижению роста опухоли, делает его кандидатом для дальнейшего исследования в области химиопрофилактики и лечения ESCC. Результаты исследования поддерживают перепрофилирование существующего препарата для новых показаний, предлагая многообещающее направление для улучшения результатов лечения пациентов.
Литература:
Bo Li et al, Dronedarone inhibits the proliferation of esophageal squamous cell carcinoma through the CDK4/CDK6-RB1 axis in vitro and in vivo, Frontiers of Medicine (2024). DOI: 10.1007/s11684-024-1062-x
