Ученые определили критический период в постнатальном развитии ГАМК-ергических нейронов пациентов с туберозным склерозом, когда дефектный ген TSC1 может привести к нарушению развития мозг
Туберозный склероз, диагностируемый у одного из 6000 детей, вызывает доброкачественные опухоли, которые могут поражать мозг, почки, глаза, сердце и кожу. Некоторые пациенты также страдают серьезными сопутствующими заболеваниями, такими как эпилепсия, аутизм и нарушение умственного развития. Недавно ученые определили критический период в постнатальном развитии ГАМК-ергических нейронов, в ходе которого формируются дефектные синаптические связи, приводящие к этим осложнениям. Важную роль в развитии сопутствующих заболеваний играет ген TSC1, мутации в котором, как уже было известно ранее, вызывают и сам туберозный склероз.
Сигнальный путь mTOR контролирует развитие нейронов за счет регуляции их пролиферации, роста и подвижности, а также белкового синтеза. Таким образом, этот путь имеет решающее значение для обеспечения развития нейронов. Известно, что мутации в гене TSC1, негативном регуляторе пути mTOR, вызывают гиперактивацию этого сигнального пути, что приводит к аномальной пролиферации клеток.
Именно это считается причиной нарушений развития нервной системы, связанных с аутизмом, умственной отсталостью и эпилепсией при туберозном склерозе, но детально механизм их развития ранее не был изучен.
Используя органотипическую культуру, имитирующую развитие мозга ex vivo, исследователи ввели мутацию гена TSC1 в ГАМК-ергические нейроны мышей в разные периоды развития мозга. Выяснилось, что несущие мутацию клетки очень быстро пролиферируют, в результате чего слишком быстро формируются синаптические связи, которые впоследствии функционируют неправильно.
Таким образом, удалось получить доказательства того, что нарушения развития нервной системы при туберозном склерозе опосредованы гиперактивацией сигнального пути mTOR, вызванной отсутствием функционального гена TSC1. Рапамицин — это препарат, ингибирующий mTOR. Применение его на мышиной модели помогает спасти синаптические связи и предотвратить преждевременное созревание нейронов и как следствие — нарушения развития нервной системы. Но поскольку mTOR играет очень важную роль в нормальном развитии нейронов, важно определить точный период терапии.
