С 20-х годов прошлого столетия подозревалась связь между инфекцией и психозом , и она нашла поддержку в эпидемиологических исследованиях, связанных с шизофренией как с внутриутробными , так и с детскими или взрослыми инфекциями независимо от возбудителя инфекции. Другие ранние детерминанты окружающей среды, такие как низкий уровень витамина D матери , уровни железа или цинка, акушерские осложнения и воздействие определенных веществ, по - видимому, вовлечены в нарушение регуляции иммунного ответа (следуя модели "уязвимости-стресса" ).
Складывается впечатление, что шизофрения - это многофакторное заболевание, начинающееся в раннем возрасте и вызванное последовательными воздействиями окружающей среды на развивающийся мозг уязвимых по отношению к этому психическому расстройству субъектов. . Аналогичная гипотеза исследуется для расстройств аутистического спектра, которые имеют некоторые клинические и иммунологические параллели с шизофренией, несмотря на то, что проявляются в более раннем возрасте.
Разные исследователи сообщали о значительном увеличении сывороточного IL-1β, sIL-2r, IL-6, IL-12, TNF-α, TGF-β и IFN-γ. вместе со сниженным уровнем IL-10 при остром рецидиве ( обострении ) психоза. IL-1β, IL-6 и TGF-β могут быть маркерами «состояния», учитывая их повышенные уровни в острых периодах (эпизодах) с последующей нормализацией прилечении антипсихотиками , в то время как IL-12, IFN- γ, TNF-α и sIL-2R предложены в качестве «маркеров признаков», так как их уровни сохранялись и после лечения. Недавно другие авторы сообщили о повышении уровня IL-1-RA в сыворотке, IL-1β , sIL-2r , IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 , IL 12, IL-13 , IL-15 , IFN-γ , и TNF-α, и снижение IL-17 у пациентов с первым эпизодом психоза (FEP), не получавших никаких лекарств. Повышенные сывороточные уровни IL-23 - ключевого модулятора воспалительного ответа, были также обнаружены у пациентов с FEP и во время острых рецидивов психоза.
В некоторых исследованиях постоянно обнаруживаются повышенные плазменные концентрации белка S100B - маркера глиальной активности, у пациентов с шизофренией , в том числе у пациентов на ранних стадиях психоза , находившихся без медикаментозного лечения. Остеопонтин также был предложен в качестве маркера активации микроглии в крови при экспериментальном воздействии гипоксии и липополисахарида, но, насколько мне известно, он не был связан с психозом.
Триптофан, поступающий в организм человека с определенными продуктами питания , является предшественником синтеза серотонина, следовательно, в значительной степени он исследуется в нейробиологии психических расстройств. Некоторые из его метаболитов были обнаружены в измененных уровнях у пациентов с шизофренией. Как плазменный триптофан, так и кинуренин показали снижение у пациентов с первым эпизодом психоза. Уровни 3-гидроксикинуренина (3-OHKY) в сыворотке крови увеличились, а также положительно коррелировали с психопатологической симптоматикой и реакцией на лечение. Продукт конкурирующей ветви в каскаде TRYCAT, Kynurenic acid (KA), действительно показал увеличение в CSFу пациентов с FEP (но не в плазме).
Иммунная дисрегуляция влияет на центральную нервную систему (ЦНС) и включает в себя как Т-хелперы-1 лимфоциты (Th1) и Т-хелперы-2 лимфоцитов (Th2) пути , а также аутоиммунные механизмы. Обнаружение анти-NMDA-рецепторных IgG-антител при энцефалите с психотическими симптомами подтвердило эту гипотезу, хотя до сих пор были обнаружены только аутоантитела IgA и IgM у небольшого числа больных шизофренией. Генетические исследования указывают на различные гены восприимчивости и дефектную регуляторную микроРНК при шизофрении, которые связаны с иммунным ответом и семейный анамнез заболевания, как было показано многими исследователями , представляет более высокий риск после внутриутробной инфекции.
У пациентов с шизофренией была обнаружена дефектная система антиоксидантной защиты, отметим, что последняя способна предотвратить повреждение нервной системы и воспаление мозга. В литературе сообщалось, что стресс как в раннем возрасте , так и в непосредственной близости от полномасштабного психоза, так и в более поздних хронических фазах способствует обострению заболеванию через эффекты кортизола на глиальную активацию и высвобождение цитокинов. Употребление каннабиса, о котором также широко сообщалось в литературе , увеличивает риск психоза и может также воздействовать на пути стресса, опосредованные кортизолом. Следует напомнить читателю моего Блога , что нейровоспаление, вероятно, лежит в основе и других неврологических и психических расстройств, при которых имеет место дисбаланс цитокинов и активация микроглии, и может быть подвержено некоторой степени неспецифичности из-за констилляции факторов, таких как ожирение, непереносимость глюкозы и употребление табака.
Что касается биомаркерной ценности цитокинов, следует напомнить, что они играют плейотропные роли, от иммунной передачи сигналов до регуляции раннего нейрогенеза, созревания и нейропластичности. Повышенный TNF-α участвует в снижении активности процесса нейрогенеза гиппокампа, а увеличение IL-6 и IL-8 приводит к уменьшению объема мозга при шизофрении. Повышенные уровни IL-6 у детей и лиц с преморбидным риском были позднее связаны с шизофренией во взрослой жизни. Поскольку материнские цитокины могут проникать в ЦНС плода , мы можем понять, как иммунная стимуляция, влияющая на цитокиновый баланс матери, может повлиять и на развитие плода. Соответственно, оказалось, что повышенные уровни TNF-α и IL-8 у матери были связаны с шизофренией у ее потомства. В этом контексте воспаление может быть причиной преморбидных нарушений тонкой моторной координации, памяти и социального поведения, которые проявляются в подростковом возрасте у пациентов с шизофренией. Многочисленные исследования с поперечным дизайном и включающие пациентов независимо от стадии хронического заболевания или типа лечения, сообщали об изменениях цитокинов при шизофрении. Данные о повышенных уровнях IL-1-RA, sIL-2r, IL-6, IL-8 и IL-10, наряду с более низкими уровнями IFN-γ и IL-17 у лиц с шизофренией , подтверждают гипотезу доклинических исследований. Дерегулированное иммунное состояние, переходящее к таковому у пациентов с первым эпизодом психоза (FEP) , не получающих лекарств, постоянно показывает повышенные уровни IL-1-RA, IL-1β, sIL-2r, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13 IL-15, TNF-α, TGF-β и IFN-γ и снижение уровней IL-17.
Нормализация уровня цитокинов после антипсихотического лечения согласуется с гипотезой об их иммуномодулирующем действии , но конкретные изменения цитокинов могут зависеть от используемых препаратов , что может вводить в заблуждение при дифференциации хронического «признака» от маркеров острого «состояния». Отметим, что нормализованные уровни цитокинов снова повышаются после первых недель антипсихотического лечения. Корреляции с клиническим статусом для IL-6 были обнаружены в метаанализе Miller et al. ( 2011) , для IL-10 в мета-анализах de Witte et al. ( 2014) и вообще без биомаркера в исследовании Noto et al. ( 2015). В частности, негативные симптомы шизофрении (такие как уплощенный аффект и низкая волевая воля) коррелировали с повышением сывороточного IL-4 и снижением уровня IL-10, в то время как как позитивные (бред и галлюцинации), так и негативные симптомы коррелировали с усилением IL-1, IL-6 и TNF-α.
Роль цитокинов в шизофрении становится еще более актуальной, если мы рассмотрим их влияние на микроглию, макрофаги-резиденты мозга. . Микроглия активируется провоспалительными цитокинами в ответ на иммунные реакции, высвобождая повреждающие клетки активные формы кислорода и азота и другие цитокины. Они также усиливают TRYCAT в отношении вредных конечных продуктов. Активация микроглии в раннем возрасте, вызванная инфекцией или другими повреждениями нервной ткани , может инициировать праймирование иммунной системы, поддерживая низкий уровень воспаления и делая ее склонной к чрезмерному ответу на последующие факторы, например , стрессоры , увеличивая тем самым риск возникновения шизофрении . В соответствии с этим в исследованиях нейровизуализации было обнаружено повышение активности микроглии в головном мозге пациентов с шизофренией, а именно в передней поясной извилине, медиодорсальном таламусе и гиппокампе. Сверхактивация микроглии может быть связана с чрезмерной синаптической обрезкой и, по крайней мере, сублетальной апоптотической активностью, связанной с региональной атрофией головного мозга при психозе первого эпизода и острых рецидивах психоза. Не удивительно, что повышенные плазменные уровни S100B обнаруживаются у пациентов с FEP, что делает белок пригодным для биомаркера психоза. Для повышения точности диагностики, вероятно, следует искать дополнительные плазматические молекулы, отражающие активность микроглии.
Наконец, побочные продукты катаболизма триптофана опосредуют иммунные изменения при шизофрении через прямое вмешательство в нейротрансмиссию. IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ и IL-18 индуцируют микроглиальный фермент индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), тогда как IL-1β и кортизол, вызванный стрессом, индуцируют астроцитарный фермент триптофан-2, 3-деоксигеназы (TDO). Каскад TRYCAT при IDO высвобождает эксайтототоксичные агонисты NMDA-рецепторов хинолиновой кислоты (QUIN) и 3-OHKY, тогда как при TDO он высвобождает KA. КА является антагонистом рецепторов NMDA и α7nACh, нарушая ингибирующую активность субкортикальных ГАМК-эргических интернейронов . В конечном итоге это приводит к несбалансированной мезолимбической нейротрансмиссии дофамина, которая может вызывать психотические симптомы. Аналогичным образом, хотя дофаминергическая гипотеза шизофрении преобладала в течение десятилетий, внимание к гиперглутаматергической активности в лобной коре, вторичное по отношению к уменьшению подкоркового торможения, возросло , особенно, в последнее время. Эта точка зрения больше соответствует гипотезе функциональной дисконнективности при шизофрении. Однако, ценность КА , как возможного биомаркера психоза все еще остается под вопросом, так как его уровни были обнаружены повышенными в CSF, но не в периферической крови. Кроме того, значительная часть кинуренина мозга вырабатывается системно, и КА не может нормально преодолевать гематоэнцефалический барьер. С другой стороны, каскад TRYCAT показал тенденцию к наклону к ветви 3-OHKY, причем сообщалось, что этот метаболит повышен в периферической крови пациентов с FEP более устойчиво. Фактически, эксайтотоксичные и нейротоксичные конечные продукты TRYCAT, такие как 3-OHKY, QUIN и глутамат, могут вызывать потерю нейронов и объяснять прогрессию патологического процесаа при шизофрении .
Автор: Минутко Виталий Леонидович
https://minutkoclinic.com/blog-doktora-minutko/laboratornye-priznaki-obostreniya-psihoza